《IL―9Th9与溃疡性结肠炎的研究进展.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《IL―9Th9与溃疡性结肠炎的研究进展.doc（7页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、IL9Th9与溃疡性结肠炎的研究进展AbstractTh9 cells are a new subset of CD4+T cells，which play a major biological effects by secreting IL-9.Th9 cells might be involved in pathogen immunity and immune-mediated disease.IL-9 is pleiotropic，which has the function of increasing the number of inflammatory cells and infla
2、mmatory mediators to promote inflammation.IL-9 not only participates in allergic diseases，anti-parasitic infection and adjustment of autoimmune disease，but also plays an important role in the development of ulcerative colitis. Key wordsInterleukin-9；Th9 cells；Ulcerative colitis 溃疡性结肠炎（ulcerative col
3、itis，UC）是一种病因尚不明确的结肠和直肠的慢性非特异性炎症性疾病。近期，免疫机制异常在UC发病机制中所起的作用越来越受到关注1-2。IL-9是由新发现的Th9细胞（CD4+T细胞亚群）分泌的细胞因子，其在溃疡性结肠炎的发生发展中起关键作用，此已在相关结肠炎模型中得到证实3。因此，本文着重阐述IL-9及其主要来源的Th9细胞的生物学特性及其与溃疡性结肠炎的研究现状，以期为溃疡性结肠炎的临床治疗提供新方向。 1溃疡性结肠炎与细胞因子 溃疡性结肠炎为炎症性肠病的最常见形式，是一种病因未明的肠道慢性非特异性炎性反应。在遗传易感个体中，反应过度的免疫系统与肠道微生物和环境因素共同导致持续的上皮损伤
4、在UC的发病机制中起重要作用4-6。 研究表明，促炎性T细胞及其分泌的细胞因子（cytokine，CK）在诱导和维持肠道炎症方面具有极为重要的作用7。细胞因子是指由机体的免疫细胞及非免疫细胞合成并分泌、能调节细胞功能的、具有广泛生物活性的小分子多肽。在免疫应答过程中，细胞因子对细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节作用。白细胞介素（interleukin，IL）是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，其在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，并且参与机体的多种生理及病理反应8。细胞因子根据在炎症反应中所起的作用，可分为两大类：促炎性细胞因子，包括白介素家
5、族中的IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18及肿瘤坏死因子（tumer necrosis factor-，TNF-）、干扰素（interferon-，IFN-），它们对肠道发挥促炎症性作用；抑炎性细胞因子，包括IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、IL-23、转化生长因子-（transforming growth factor-，TGF-），它们主要通过抗炎的方式发挥作用。研究表明，某些细胞因子具有明显的促进炎症作用，使UC的病变加剧；某些细胞因子具有抑制炎症的作用，使UC病变缓解；促炎性细胞因子与炎症抑制性细胞因子的平衡失调促进了黏膜炎症
6、的发生，并使炎症慢性化5-6。 2 Th9/IL-9 IL-9是肺和胃肠道重要的调节因子，在炎症与免疫抑制方面起重要作用。IL-9最初于1989年从鼠的辅助T细胞中被发现9。在过去，IL-9一直被视为T细胞及肥大细胞强效的生长因子，其主要特征是在过敏性疾病和哮喘中起重要作用10。以往IL-9一直被认为是Th2细胞分泌的细胞因子，但新近研究发现了一种新型的CD4+T细胞亚群Th9细胞，其主要特点是可以分泌IL-9发挥相应生物学功能3，11。 CD4+T细胞分化成效应亚群主要受细胞因子和配体-受体相互作用的影响。这些环境因素可促进辅助性T细胞亚群分泌特定的细胞因子，在免疫调节和炎症发面发挥作用12
7、。Th9细胞的诱导需要极其复杂的细胞微环境，并且多种细胞因子信号的共同作用对Th9细胞的形成也是非常重要的。Th9细胞的形成需要IL-4和TGF-共同参与，这与其他类型的细胞形成过程具有鲜明的对比。TGF-可单独通过诱导Foxp3促进Treg细胞的形成，而IL-4亦可独自诱导Th2细胞的形成，这突出显示了Th9细胞诱导的复杂性，说明Th9细胞与Th2和Treg细胞不同。与此同时，在对Th9细胞的调控因子深入研究中亦发现，许多细胞因子和转录因子可以调控IL-9的表达。IL-9的转录由PU.1控制，PU.1直接结合IL-9启动子，形成一个复杂结构并与组蛋白乙酰转移酶GCN5结合以诱导IL-9启动子
8、活性。PU.1的异位表达可增加IL-9的产生，而在缺乏PU.1的T细胞中IL-9的产生明显受损7，13-14。在某些情况下，IL-1、IL-33可以诱导IL-9的产生12，15-16，而IFN-、IL-23可以抑制IL-9的合成与分泌17-18；在体内沉默IL-25可减少IL-9的产生及减轻IL-9介导的炎症反应19；IL-2可能通过下游信号STAT5途径促进T细胞产生IL-917-20。由此可知，Th9细胞的产生需要多个信号的整合，并且复杂的细胞因子微环境是产生IL-9所必需的。 3 IL-9与IL-9R 成熟的IL-9是由144个氨基酸和一段18个氨基酸的信号肽组成的相对分子质量为14 k
9、D的糖蛋白。人和小鼠的IL-9在核酸水平上及蛋白水平上的同源性分别为为69%、55%21。人类的IL-9基因位于第5号染色体长臂上，而鼠的IL-9基因则位于第13号染色体上。人和鼠的IL-9基因有着相似的基因构成，包括4个内含子和5个外显子。IL-9R是由一条链（IL-9R）和一条链（c）组成的红细胞生成素受体超家族中的一员，其由522个氨基酸组成，含有11个外显子22。已有大量研究证明IL-9R在肥大细胞、淋巴细胞亚群、巨噬细胞、外周血多形核中性粒细胞、树突状细胞、气道上皮细胞等中均有表达23。 IL-9通过与IL-9R结合而介导的信号转导依赖蛋白酪氨酸激酶/信号转导及转录激活蛋白（JAK/
10、STAT）途径。具体而言，IL-9R的活化促进了JAK1和JAK3的交叉磷酸化，从而使STAT1、STAT3和STAT5活化。继之，STAT1和STAT5形成同型二聚体，STAT1和STAT3形成异源二聚体，二聚复合物易位到细胞核来启动一系列相关基因转录表达，从而发挥相应的生物学作用24。 4溃疡性结肠炎与IL-9/Th9 近期研究发现，IL-9在溃疡性结肠炎的发生发展中起重要作用。 IL-9在炎症过程中可通过不同的紧密连接分子影响肠组织屏障的性质，使构成上皮细胞间紧密连接的结构性蛋白表达谱发生变化导致肠黏膜通透性增加，进而引起肠道菌群易位，扩大炎症反应，影响溃疡愈合25-26。 在重组活化基
11、因-1（recombinant activated genes-1，RAG-1）缺陷的小鼠结肠炎模型中发现，单独接受Th9细胞的小鼠体重减轻，并发生中等程度的结肠炎；当效应T细胞和Th9细胞协同转移至RAG-1缺陷小鼠时，小鼠体重下降得更为显著，并且形成更为严重的结肠炎。这说明Th9细胞参与了小鼠结肠炎的发病，Th9细胞可诱导小鼠结肠炎的发生，并且Th9细胞可促进效应T细胞诱导的结肠炎发展3。Nalleweg等27利用PCR技术检测溃疡性结肠炎患者结肠黏膜中IL-9 mRNA的表达，结果发现UC患者结肠黏膜中IL-9 mRNA水平较正常人大量表达，且与疾病严重程度相关；研究同时发现，UC患者中
12、IRF4和PU.1的mRNA表达水平升高，且与炎症程度呈正相关，进一步说明PU.1和IRF4是调控T细胞分泌IL-9的重要转录因子。Gerlach等28利用RT-PCR技术同样检测到UC患者结肠黏膜IL-9 mRNA的高表达，Spi1mRNA（其编码PU.1）的表达及表达PU.1的细胞数目在UC患者活动期肠黏膜明显升高。通过免疫组织化学分析，与对照组相比，UC活动期在肠黏膜中有更多的单核细胞表达IL-9，并且CD4+IL-9+ T细胞在肠黏膜中高表达；IL-9R和上皮细胞表面标志EpCAM双染显示，UC患者的许多肠上皮细胞表达IL-9R，这表明这些肠上皮细胞可能是IL-9的潜在靶向目标。Sch
13、ulzke等25发现，UC患者中claudin-2蛋白（其可使肠黏膜屏障受损）和SOCS3 mRNA（其编码IL-9信号传导的调控子）表达较正常人大量表达，claudin-3和occludin表达减少，IL-9可以通过诱导SOCS3表达来抑制上皮细胞的增殖。 5结语与展望 Th9细胞的发现使人们对CD4+T细胞亚群在炎症性疾病中的作用有了新的认识，Th9细胞主要通过分泌IL-9发挥生物学效应。目前研究表明，IL-9在溃疡性结肠炎发生与发展中起着重要的作用，但其具体的作用机制尚不明确，因此对IL-9及Th9细胞的深入研究，将有助于阐明溃疡性结肠炎的病理机制，并且抑制IL-9的产生及分泌可能是未来治疗溃疡性结肠炎的一个新选择。