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1、N-取代-2-氯乙酰胺合成方法的改进及表征关 键 词:胺; 氯乙酰氯; N-取代-2-氯乙酰胺; 合成 ZHAO Hua-rong, ZHU Ting-ting (Department of Chemistry, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China) Synthetic Improvement and Charaterization of N-Substituted-2-Chloroacetamides. Journal of Zhejiang University(Science Edition), 2010,37(4):442-445 A
2、bstract: Here a detailed and improved route to N-substituted-2-chloroacetamides was provided. A variety of substituted amines reacted with chloroacetyl chloride in 11.2 molar ratio in CH2Cl2/Et3N system at room temperature for 20 min to form corresponding N-substituted-2-chloroacetamides. The yield
3、of reaction was almost 100%. All compounds were characterized by IR, 1H NMR and MS techniques. Key Words: amines; chloroacetyl chloride; N-substituted chloroacetamides; synthesis 酰胺是一类重要的有机化合物,许多酰胺类化合物具有重要的生物活性,由于结构决定了其极易与有机体形成氢键,而显示出较好的药物活性等.在化合物分子中引入酰胺键,能明显改善该分子的生物活性1. 因此,官能团酰胺是构建这些化合物的重要结构部分,而-氯乙
4、酰胺是一类特殊而重要的酰胺类化合物,它具有双功能团,是重要的有机合成中间体,能与许多化合物反应,用途广泛. 如在有机合成中可作为烷基化试剂,用来合成内酰胺2、, -不饱和酰胺3,因其具有双功能团而可用于合成许多具有生物活性的杂环化合物4,可作为药物中间体来合成局麻解痉药5、抗结核药 6等.N-取代-2-氯乙酰胺也可用来合成大环配体,以与稀土离子成在烯烃环配体,以与稀土离子成在烯烃聚合中有较好催化作用的配合物7,许多N-取代-2-氯乙酰胺本身也具有良好的生物活性,如氯乙酰胺类化合物同时也是一类别具特色的除草剂8,也是一类涂料防霉剂,N-(4-溴-2-甲基苯基) 氯乙酰胺被认为是目前最理想的防霉添
5、加剂9. 因此, 开展有关N-取代-2-氯乙酰胺的合成方法研究具有重要的理论和应用价值. 关于N-取代-2-氯乙酰胺的合成,有较多的文献报道,主要是将各种取代胺与氯乙酰氯在各种有机溶剂中无水条件碱催化下(或中性条件下)反应得到. 作为催化剂的碱有无机和有机两种,因此,合成反应有均相和非均相两种,非均相反应的效果相对较差. 文献报道,N-取代-2-氯乙酰胺可在苯中碳酸钠催化剂下合成10,由于苯的毒性,也有许多其他溶剂中的合成方法报道,DMF中吡啶催化下的反应合成11,丙酮溶剂中碳酸氢钠催化下室温下反应24 h合成12,溶剂二氯甲烷中的N-取代-2-氯乙酰胺作为某些合成中间体来合成的报道较多11-
6、19,有吡啶、三乙胺、碳酸钾催化等方法,该溶剂下的反应对于常见取代基团的N-取代-2-氯乙酰胺合成较为普适和有效. HARTE A J等20报道了在水相中碱催化下合成多种N-取代氯乙酰胺的方法,而原料胺与氯乙酰氯的投料比达到了14. 因氯乙酰氯在水中易水解,所产生HCl会影响反应转化率,因而降低其产率。文献所报道的合成反应中,存在着反应时间长、需要低温下滴加及反应、需氮气保护或部分条件下产率较低等问题. 由于研究工作需要,作者对作为合成中间体的N-取代-2-氯乙酰胺的合成进行了研究. 经过文献方法的分析和实验探索发现,在二氯甲烷中三乙胺存在下,通过调整原料的投料比例、反应温度以及加料方式,无须
7、在低温或室温下较长时间的反应,可于室温下先将胺和三乙胺在二氯甲烷中搅拌混匀5 min,而后滴加入氯乙酰氯在室温下再反应15 min,以苄胺和(取代)苯胺为原料合成N-取代-2-氯乙酰胺的反应,其产率达到近100%,且通过TLC跟踪反应,发现反应无副产物生成,只需将反应液浓缩后水洗即可得到纯净的目标产物. 反应合成路线见图1. 因进一步研究的需要,笔者对拓展反应底物进行了研究.尝试了以2-氨基苯并噻唑类化合物为原料的合成反应,通常含苯并噻唑结构单元的化合物具有较好的生物活性21-23. 实验结果表明,按照以上合成条件所选择的 2-氨基苯并噻唑、6-甲基-2-氨基苯并噻唑、6-氯-2-氨基苯并噻唑
8、反应效果均理想. 而通常2-氨基苯并噻唑类化合物因其溶解性能的关系,以及氨基的反应活性较脂肪族胺和苯胺差,通常需要在DMF、甲苯、苯等溶剂中进行,且往往难于达到较理想的反应转化24-27,因此,笔者所报道的方法,在该类化合物的合成中优势尤为明显.因此,该反应底物的适用范围较宽. 实验结果见表1,产物结构经IR、1H NMR和MS表征. 改进后方法的独特之处是原料易得、实验条件温和、无需低温、反应时间短、产率高、后处理方便. 1 实验部分 1.1 仪器与药品 熔点测定用柳本微量熔点仪,温度计未经过校正. 红外光谱用Nicolet NEXUS 470 FT-IR型仪(KBr压片). 核磁共振谱用Bruker 400 MHz核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂, TMS为内标). 质谱用HP 5989B MS型仪测定. 2-氨基苯并噻唑类化合物