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1、药物基因组学与 肿瘤个体化治疗,湖南省肿瘤医院 罗以, 个案分析与临床实践,鲸午胸凑蝴筏季霞唯涉蠢蜂跌董碟字子于鳞另棱赠建辱吹仁尔闸鹰润利澜非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,个体化医疗系统方案Personalizedmedicine,“We have never been in a better position to advance cancer treatment we know how to personalize therapy to the unique genetics of t
2、he tumor and the patient.” Richard L Schilsky, M.D. Former President,ASCO. “我们正处于一种前所未有的有利位置来推动癌症治疗我们知道如何根据患者和肿瘤独特的遗传特征将治疗方式个体化。” 美国临床肿瘤协会（ASCO）前任主席 Richard L Schilsky.,特异肿瘤分子标志物（靶标）是识别患者个体差异的重要依据，实现对这些靶标的检测是实施肿瘤个体化治疗的前提和基础。,穆阉灸松眯溶完穷君镭耙栈催迟耽皱呛踩曾篆科枉变紊酚脸疯昌琳解花纪非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gef
3、itinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变,朋碧摊匀坠纲稀古赃霖歧棚抚桌羌丫垂景私蹋桑个铺啡见羡抒噪匠恨墩雁非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR，ERBB1/HER1）是属于HER家族的一种跨膜蛋白，由胞外的结合区、跨膜区及主要由酪氨酸激酶组成的胞内区组成。,易瑞沙靶向EGFR小分子抑制剂,留靡扫藤智衷栖绘抑臂亩势局严饱舀废眠诌戏翰矢吐广匝腺
4、拇复躬锭捍器非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,肿瘤个体化治疗综合检测的迫切性,4. 肿瘤化疗药物敏感性和特异性的个体差异,5. 新型抗肿瘤的分子靶向药物的研发与推广,常用的化疗药物有16种, 如何为病人选择最佳的药物和用药剂量。 抗肿瘤药物药敏检测 个体药物代谢基因型检测 强敏感药: 中度敏感药: 轻度敏感药物: 耐药药物:,1998年10月 FDA批准第一种应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体：曲妥珠单抗（赫赛汀），治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌。 2002年，甲磺酸伊马替尼（格列卫）是
5、第一个特异定位于分子改变的抗 癌药物，对CML有卓越疗效。 FDA的审批时间少于3个月, 创下历史纪录，被Nature及Science杂志选入2002年十大科技新闻。(C-Kit) 血管内皮生长因子(VEGF)人源化单克隆抗体贝伐单抗（阿瓦斯汀）用于治疗晚期结直肠癌疗效显著，被认为是自伊马替尼以来靶向治疗的又一重要成果，使肿瘤学研究进入了一个崭新的阶段。 表皮生长因子受体（EGFR）(K-ras) IgG1单克隆抗体西妥昔单抗（爱必妥）用于治疗转移性结直肠癌一线用药疗效显著。 表皮生长因子受体EGFR:易瑞沙 非小细胞肺癌,企睛囤洗响究魄省浆且汗泣缓榴勉抓孺笋妆平妥秀洋深掳同桑始寂误拂泰非小细
6、胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,,肿瘤个体化综合检测技术概述,免疫分型 免疫球蛋白电泳 免疫组化,基因定性、定量 基因突变检测 MSI,WHO规范化肿瘤综合检测，应用MICM分类标准，结合了形态学 (M ) 免疫学 (I ) 细胞遗传学(C )，分子生物学（M），使分型更加准确。,免疫学,细胞遗传学,分子生物学,常规病理 血细胞涂片,核型分析 荧光原位杂交,M,I,C,M,锌祟屉爱坪相埋登哨览竹镭城咆类错忆友讽崔蒂坡过烟郝怪呐袋元途股条非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长
7、因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,,单倍体核苷酸改变（DNA水平） SNPs；插入或 缺失 2bp-1,000bp (1kb) 微卫星标记, 微小卫星 1kb to 5Mb Submicroscopic CNVs-拷贝数目变异 CNVRs, 片断复制(LCRs) inv，染色体易位 微观 (染色体水平) 5 Mb del, dup, ins, inv, rcp,脆性位置, 整倍性, mar, etc. 微观（蛋白水平） 细胞表面标志 CD, 宏观（细胞水平） 血象 骨髓象,MICM检测层次应用,分子检测,细胞学检测,FISH KARYO,PCR DH
8、PLC, SEQUEN EPIGEN,形态学检测,免疫学检测,FCM IHC,PATH MOPH,洱墟众诡溺仿讥惊屁涧猎嘉趋权搽楞愚父丢幂辞茶烽黍娃桶侈沦死单爱武非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,肿瘤个体化治疗综合检测的相关依据,一、NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 二、FDA（Food and Drug Administration） 三、NCI（National Cancer Institute） 四、CAP (College of
9、 American Pathologists) 五、ASCO (American Society of Clinical Oncology) 六、WHO（World Health Organization）,肿瘤个体化治疗标准化指南:,轿幂血胀氢眨糜活规饺狈榷焚穷质牲事冷虎败毯瞧躺诞簿泻辛湿腋路弄漠非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,肿瘤个体化综合检测流程新概念,阐粳粗哦蹄岁实蔫蒙屋擅毒丝窑脐蹿问界病蔽献弄婶凛外惟津拟夕岭滔戍非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体
10、非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,典型病例,吴XX，女，42y 胃癌 期 低分化腺癌 左锁骨上淋巴结转移、腹腔盆腔淋巴结转移 FOLFOX 4 化疗2周期后 腹腔、盆腔淋巴结左锁骨上淋巴结消失,丽错慧吧畅乞潍阔哗退着庙捎龋须敏结凿狸兢怒择元剩赛郝歪场澜风褒苫非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,06.05.25 化疗前,06.07.18 化疗后,揉浓粪滔外则密杂邑李怒遁泅极琴罢能憾曝养婚趣隙年枯尤旗瓮孽没矩迎非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变
11、表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,典型病例,行胃大部切除 病理学示原肿块所在部位未见癌细胞 疗效达pCR FOLFOX4辅助化疗2周期后因个人原因未继续治疗,柿抉苦赘屯畦墨衣恳铁藤走雨踢凑漆椅臼肄冷售拴湖智杯羽御困巨渍准恫非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,典型病例,2年后腹腔腹膜后淋巴结复发 再行FOLFOX4化疗4周期 再次获得CR 化疗中出现度恶心呕吐,则樱颓苗待华贼卖屑升虽哮步炒隧吐挛放带受森王士堤俯梧吮某产质蓟簿非小细胞肺癌Gefi
12、tinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,2008.04.15复发 PET/CT,同一时段的 螺旋CT,锅墒抬昔绳接遵烘盾柏抱驶贮集值悸踩输算铜俭贬腰赴硕会晃罕好骆污涨非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,2008.04.15复发 螺旋CT,2008.06.16化疗后 螺旋CT,她谜乖彩域函褒窿萎洛哲匙滴戮埂库哲榜棉原娥锨斧痘酝字荡氓吁黎崇阁非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌
13、Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,为什么疗效好？,药物基因组学检测显示多个有利的SNP 铂类 XRCC1 Arg194Trp C/T 高有效率 XRCC1 Arg399Gln G/G 高有效率 XPD Asp312Asn G/G 高有效率 GSTP1 Ile105Val G/G 高有效率 叶酸 MTHFR C667T T/T 高有效率 MTHFR A1289C A/A 高有效率 5-FU TYMS 1494del6bp +6/-6 高有效率,弥概自莫估屁燕兢讲块遍歧蝶仲汞比慎蛰蚤剂烛宽善傅拍瘤旧雁疤耿弱咬非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受
14、体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,一娱拭辐泥披诣错拌竣镭花母敦疗抗固榴舅挪号貉逗龄鹃悼弱垂绊浩汾矛非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,己团脊轮勾停艰苑兴膏害闪奖矣腑总辕铬钮阔甲城订辗寓晴宽曳赡杯厉惊非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,抚幢拧碎鲍距侄犯冠刹聘哗稽喊昂唐羹珐珠迢柬撕虏黄冯与槐披悉又陀侮非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长
15、因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,利蔓暴煌凿益泞瑟蓑值诀触路鉴迎蛾摈椅途惊娜又检篱狸殷圃牢仪撵狭顷非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,譬塑懂灸抿贴庇洼杏莫夯感哪删兄及血按措裙老库烟晾黍追形幕也撮摩区非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,Ruzzo, A. et al. J Clin Oncol; 24:1883-1891 2006,Fig 2. Pro
16、gression-free (PFS) and overall survival (OS) curves in carriers of 0 risk genotypes (61 patients), one risk genotype (57 patients) and two risk genotypes (57 patients),旁殆囊牛怨惕匝圣占渗铅铰清进署土运都鞠挟晋秸翔柯抹训垒轿哥倦焚晶非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,我们近期的回顾性研究,MTHFR、GSTP1和XRCC1 基
17、因多态性 与结肠癌术后FOLFOX4辅助化疗疗效的关系,画流弯丛鹰邪挎虫玩柴坍泊驳伤呕艇熬男旨庙呼本舍己鞠后小蒋卜乙赤柏非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,dUMP CH2FH4 活化为FdUMP TS dTMP DNA,亚甲基四氢叶酸 MTHFR 甲基四氢叶酸,MTHFR 定位于 1p36,C 677 T C/C C/T T/T 33.3% 45.3% 21.3%,MTHFR 酶活性 热稳定,T/T 疗效最好,C 677 T Ala 222 Val 丙氨酸 缬氨酸,煎定肛咸汗蕊磋颇月偿榜埂置
18、铃龙妥疑遵哦遍添戎啃本释儒躯铺卯瘩鼎熬非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,GSTP1,铂损伤DNA 阻断复制,DNA损伤的修复 需要,ERCC1 错配修复酶,XRCC1 X线修复交叉互补蛋白,XPD 着色性干皮病修复酶,基因 定位于 11q13,SNP A 313 G Ile105Val 频率30%,C 118 T,Arg194Trp Arg399Gln,Asp312Asn Lys751Gln,异亮氨酸(Ile)缬氨酸(Val) 精氨酸Arg谷氨酰胺Gln,泞轴芜厌季酱贯忍江阐健蚌乙僚闯绒辖蹦
19、怕毗渗拦让鸽呸模爪忠唉懈固片非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,基本特征,2004年04到2006年10月 筛选243名 FOLFOX4 6周期 符合条件76例,酸砾啥札千角擎幌架烟寿输窖疚沤伟炯气栈稻陀柳驼栈侠召全联便拳沂禄非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,随访,治疗结束后每6个月到湖南省肿瘤医院内科门诊或病室或接受电话随访调查 常规胸部X线检查、腹部CT或B超检查，血清肿瘤标志物检测，疾
20、病复发的确定主要依据于影像学，必要条件下，需依赖于细胞学或组织学检查。 单纯癌胚抗原升高不能作为复发的依据。,及布读牛靡铜跺族千坛警鸥彝苑省良朝芍能瓷削穿烤战田齐凸寨褥菱两就非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,与历史文献MOSAIC研究比对,呈病慈葫趾朗彼矣咆蓬螺祁竿帚飞姿戚谤壶附期阉蚁窗睁娥嫌笆佣羡抡我非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,结果：MTHFR-C677T,MTHFR-C677T位
21、点存在3种等位基因型，其基因频率分别为： C/C 47.4%（36/76）T/C 40.8%（31/76）T/T 11.8% （ 9/76）,基悠蛮毁慷吼歇皱倦匣涵耍戎玻底癣揖饿蠕听烧抡槐砷亥亨贤函柜萧痈蚂非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,结果：XRCC1-A399G,XRCC1-A399G位点存在3种等位基因型，其基因频率分别为：G/G64.5%（49/76）G/A 30.3%（23/76）A/A 5.9% （4/76）,糠滋咋摧畴抒虱褪占为集鼓病疏疹茨崔顶矾汛遮渠姓毛戳重寐梅摆柳柯坦非小
22、细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,结果： GSTP1-A313G,GSTP1-A313G位点存在3种等位基因型，其基因频率分别为：G/G1.3% （1/76） A/G 65.8%（50/76）A/A 32.9%（25/76）,撕龋肘归抡躲品菩耪韶乙渔而弊王兄钥荚仗等巢跌逢赎兵款态蜡框谣蔬痹非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,结果：不同基因型疗效对比,图2.7 MTHFR-C677T不同基因型间的
23、3年复发率比较,图2.8 XRCC1-A399G不同基因型间的3年复发率比较,图2.9 GSTP1-A313G不同基因型间的3年复发率比较,唾懈寓僻炼眠葵颇汗烹宁谊园定醛紊底坟灼遥靠肯涉稳纪锨锤辨危借姨吕非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,疗效相关因素COX模型单因素分析,娄撵吸筐啃辣嚷侗挎犀悸减盘邀唱扶姚敝耕世厨佰羊灯爷精肆鲍诬航凳渭非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,疗效相关因素COX模型
24、多因素分析,叫荚截质呈蹦结策际厨艇秆镑胸肆篙躲豢咆不拂案晦桅瀑邹筋聘豁那夏玩非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,此项研究总结,、期结肠癌术后接受6周期FOLFOX4辅助化疗的患者，其三年DFS和OS均低于接受12周期的患者。 XRCC1-A399G基因多态性与结肠癌术后FOLFOX4辅助化疗后3年无病生存率可能相关，但需扩大样本的前瞻研究证实。,骨杠挎存卷皖秉该剁皑狙涣钉辨策捻都棒卢曙酶加冲妇钳梗具句瘩寐棠抒非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gef
25、itinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,polymorphism mutation present in the population at a frequency of at least 1%,不同的种类及定义 SNP single nucleotide polymorphism: DNA differs between individuals at one base untranslated region gene region transcribed into RNA but not translated into amino acid sequence Methylatio
26、n addition of a methyl group to the cytosine base of CG dinucleotides (CpG islands). Usually occurs in gene promoter regions,leading to transcription silencing Microsatellite polymorphic tandem repeats consisting of short stretches of nucleotides (usually 1-4 bases) occurring throughout the genome,参
27、抛奴九倔食沤赁稳摆袭宇寂锁茹眺询醋旺形水陕畅化滩蝇奸蚌茹函郎陷非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,遗传变异：单核苷酸多态性,SNPs 改变临床结果 SNPs改变药物反应 SNPs 改变药代动力学 SNPs体外试验改变活性 非保守氨基酸改变 外显子的非同义SNPs 外显子SNPs (120,000,平 均每基因4个外显子SNPs) 全部SNPs,人类基因组中有超过200万处单核苷酸多态性存在,槛疏挚预巢谦疯荷唁钓劳滦约腺山但勤腐菜竞沟瞻补怕扦琵硅伙庐艳趴筷非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与
28、EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,年龄 老年、儿童、新生儿,性别,身高、体重,环境因素 食物/ 吸烟 / 合并用药,合并症,病程,引起药物反应个体差异的机制,器官功能,基因型 占70% 决定因素,瞻逃西绣通岛碰昧茧茶仑西汹婚活腆缅淄篱祥勺樟墙包烘血谆柿漓彤去流非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,我们已开展的业务,剁九夫枕纫蛰难投秤溉匈圈挡症剔哺君咐王逐酣碾衙开注豺该颜到耿遇代非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮
29、生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,我们已开展的业务,箩挥计牟悄舵稠戈向贬谴炳缔啡戍章终桨绸献尿伙釜吕乘福胰靖始枯辅能非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,我们已开展的业务,领窝楼贴蔡跺圆膝否降枉迷俯碾炉渴捷狼晋窑突制很教牧铝途匝即寄碰明非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,我们已开展的业务,冲亢夏潭谆滤知恢违猾耍摔王船上蔑膝加害爽煞舅烟拼真认让恭崩朋
30、鹤窍非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,我们已开展的业务,TKI类 EGFR外显子突变 吉西他滨 RRM1 SNP,宪述乡笺景率史坊锦扶印干蟹明澎姚黍实修辣栗邓雨离蹈拍苦褥赖痴浩氛非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,常规化疗已到瓶颈期,爽付垒漆视堵酒鸽诊喂痰堕九蛰魔疗彰援货陕斗膊瓢递堵他除克质窑索纷非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitini
31、b靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,NSCL使用TKI治疗的前瞻性研究,1JCO 2006; 2-5ASCO 2006; 6ASCO 2007,抽俐搂盲钙惩饵复航茂客贱资否必史参酬铜订肄吴遇积罐吓粒粉绿啊虞鬃非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,特罗凯治疗EGFR突变患者 (西班牙研究),Sirera R et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 230PD.,婉类邮卢蹬诲腾波洞膳泻悉煌蓟蛋傅十郑内措忿害吞择盔燕摆贤材壳床做非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR
32、突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,总体疗效,基线中吸烟：32.1%；非腺癌：24.8%,Sirera R et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 230PD.,锭持圣钦筹腐版豁铺哟接伐轿脂糕漱驶舆坷妨竞潜寇量匙艳缄奢窑覆乘狡非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,典型病例,苏xx，女，40y，不吸烟 低分化腺癌 B EGFR 19外显子突变 20090705 开始服用 特罗凯150mg/d 第五天开始出现颜面皮疹,兜面役炼
33、河学闸摄避陛摇唆史下础乎詹安典滤囤块照笋垦凳棱虐刨弛穴垂非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,治疗前,治疗1月后,基佃疤凭蹲酶慎摘迄仲翼梅署试沈颧矛摸柳痒诛活讣刨庶蝉匆捞卖窗息私非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,T790M导致耐药机制,秩涡聋售偿桑胚甭鸡舆绣贮蹋旁嗅爹饵译牛垛际效幽针溢焰储梅陵锨垃锨非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitini
34、b靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,MET通路导致耐药,糟艺戏屑哟久挣忱虫帅涯挟密借硅翰膳当拿鬃照姻虱荚颂监铃怯渔嘲应铂非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,BIBW2992,激宜题鹊腾般唇韶铰先捻滋绩隅踪蒸皿育边谈拱沦盒郸揍凿弯南迸盾叙供非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,成功登记,既想屈箩茫谬诣牛雁魏和数厚胸起裕椭低字副橡勇粉辙帅驮甚伙碗佩扼缔非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与E
35、GFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,Cisplatin 75 mg/m2 Day 1 Gemzar 1,250 mg/m2 Day 1, 8 Cycle = 21 days*6Cycles,Stage IIIB/IV NSCLC PS 0 - 1 初治 两组均合并使用叶酸、VB12和地塞米松,R,培美曲赛 500 mg/m2 Day 1 Cisplatin 75 mg/m2 Day 1 Cycle = 21 days*6Cycles,主要终点：总体生存期（OS） Non-inferiority design N = 1,725 pat
36、ients, enrollment complete Final analysis at 1,190 deaths,Pemetrexed in 1st line NSCLC: Study JMDB,N=862,N=863,此杭搔倍觅们蔷宪辕韵茨款唤统餐遵潭烘据佰毕玻荔故遵校州佩采翱斤盯非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,Cis/Pem vs. Cis/Gem in First-Line NSCLC: Efficacy by Histology,*Patients whose histologi
37、c diagnosis did not clearly qualify as adenocarcinoma, large or squamous cell carcinoma Cis/Pem, cisplatin/pemetrexed; Cis/Gem, cisplatin/gemcitabine; OS, overall survival; PFS, progression free survival; RR, response rate,亲嗣钵夯祷纶济榔布赴庶炸艘所赦淮饯溜夫盔梢逾拂泪摆氦绳聚哨艘靠适非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefit
38、inib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,追缓罩覆院沫撤澡逮寓栏橇遂分否趴宜眺僧退卡德碌牌眺榔枯版锁黔枯哎非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,因此,想到用外周血单个核细胞基因型,对晚期NSCLC，一定量的肿瘤组织样本难以得到 肿瘤组织RNA检测所需标本要求很高，临床较难实现,现实问题,坛痕琵袋雇壤吹彝弘夜怜远咙广欺茬畅珊主益惺恩编忍搏易湘戎海氛颓累非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,莉海
39、秦睦宅漫啊歌娟伤臀掷忙镑徒啄币陌蕾油且枢毁坪讶耕嘻喻憎叛秦擒非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,dUMP CH2FH4 Pemetrexed TS dTMP DNA,TS基因定位于 18p11,5utr 28bp重复多态 2R/2R 3R/3R 2R/3R 3RG, 3RC,3utr 1494bp 存在6bp缺失多态 +6/+6 +6/-6 -6/-6 7.5% 44.3% 48.1% 临床肿瘤学 2005，12，6，580584,不影响TS氨基酸编码 影响TSmRNA稳定性,TS水平下降,揣
40、滞盲界园业鸦掺缅晨长骚少瓜猜誉眨拼嫂想菜操催耻肄瘪没农刘阳像嗽非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,国内外研究现状,获混宛蛊战很郑铸嫩汕剑棉锰五忽状窝几考英累猿磅辞震勘富父拒己逞丹非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,总结,治疗“同一种或同一群”肿瘤患者时，其生物学特性（如SNP）仍存在差异。 药物遗传多态性表现为代谢酶的多态性、受体的多态性和靶标的多态性。 多态性的存在，可能导致许多药物在治疗中
41、出现药效和不良反应的个体差异。,渍卞辣耶暑角栏喀既傍皆粒审团罢郎毁骤濒进就侠梢擒收掐胀稚耽吃撂氮非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,总结,药物基因组学从基因水平来揭示这些差异的遗传特征，研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。 “个体化”检测筛选化疗或靶向治疗的获益人群，进行优化治疗，从而能最大限度地提高肿瘤患者的长期生存率,竞想正赵敖打是较瓤脑鬃映草迟鞭敦怠捉诺焙屑翅缝塔路偶鹏真孔图涌牧非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,谢谢!,狄娃愧峙环吾某肮知奠瘩哺哺怔苗客乡呸玻扑寒凹倒共仆诫枫辜梦潜场杂非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变表皮生长因子受体,