2021年食管癌免疫治疗进展全文.doc

1、2021年食管癌免疫治疗进展（全文）食管癌在我国发病率和死亡率均居前五。晚期食管癌患者的中位生 存时间不超过1年。在欧美地区食管癌62%是腺癌患者，在亚洲、 非洲和法国等地90%的患者为鳞癌患者。目前无论是NCCN指南还 是ESMO、CSCO指南一线标准治疗仍然是以氟尿D密唳和钳类为主的 化疗，但是整体有效率低随着免疫治疗在各个癌种当中抗肿瘤疗 效的不断突破，近几年来食管癌的治疗也开启了免疫治疗的新时代。 本文梳理了晚期食管癌的免疫治疗进展，以给大家带来治疗上的思考。晚期食管癌免疫治疗二、三线治疗逬展历经半个多世纪的发展，晚期食管癌的治疗选择仍然非常有限。从 1940s1990s化疗时代，食管

2、癌的治疗以化疗药物为主，但化疗的疗 效有限且长期疗效不佳。直到2000s年仅有2种靶向治疗药物被批准 用于食管腺癌，包括基于TOGA硏究曲妥珠单抗联合化疗用于胃食 管结合部以及胃腺癌患者的一线治疗，以及Regard硏究和 RAINBOW硏究【8】雷莫芦单抗联合化疗获批为胃食管结合部以及胃腺 癌患者二线治疗。但是食管鳞癌仍缺乏有效治疗。随着在黑色素瘤和肺癌等多个领域取得突破性进展，临床开启了对免 疫治疗用于晚期食管癌患者的探索。最早的探索是开始于食管癌的三 线治疗。ATTRACTION-1研究首次率先探索了 PD-1单抗在晚期食管 鳞癌的疗效。ATTRACTION-1硏究是一项开放性、多中心、I

3、I期硏 究，对既往接受过氟尿Q密唳类/钳类/紫杉类药物失败后或不可耐受晚 期食管癌、腺鳞癌患者给予纳武利尤单抗3 mg/kg Q2W。在2017 年Lancet Oncology公布的硏究结果表明客观缓解率（ORR內22% ; 中位总生存期（OS ）达10.8个月。这对于化疗时代三线治疗10%的 有效率提高了 1倍以上。在此之后 2018 年 Journal of Clinical Oncology 公布了 KEYNOTE-028研究的食管癌队列结果口。】。KEYNOTE-028是一项在 20种PD-L1阳性晚期实体瘤患者进行的多队列I b期硏究。在食管 癌队列中纳入PD-L1阳性的患者共23

4、例，在三线接受帕博利珠单抗 10mg/kg IV Q2W的治疗后总体患者的ORR达30% ,中位OS达7 个月。随后进行的KEYNOTE-180研究则进一步评价了帕博利珠单抗三线治 疗晚期食管癌/胃食管结合部癌的疗效和安全性。KEYNOTE-180nil 是多中心的期试验，对于食管腺癌或鳞癌或晚期/转移性Siewert 1 型食管胃结合部腺癌，ECOG评分01的患者给予单药帕博利珠单 抗治疗。最后的结果表明中位OS 5.8个月，鳞癌和CPS10的患者 中位OS更长。而且近1/3患者实现疾病控制，且40%的患者肿瘤缩 小。鉴于KEYNOTE-180硏究中帕博利珠单抗在三线治疗的良好抗肿瘤效 应，

5、之后开展了 KEYNOTE-181硏究口刀,这是探索帕博利珠单抗用于 晚期食管癌二线治疗的m期临床硏究,2019年美国临床肿瘤学会胃肠 道肿瘤研讨会（ASCO-GI）公布了摘要结果，2020年见刊于Journal of Clinical Onco/og/3。该硏究对一线治疗失败的食管鳞癌或 腺癌患者随机分组给予帕博利珠单抗200 mg Q3W或化疗（伊立替 康或紫杉醇），硏究的主要终点为PD-L1 CPS10患者、鳞癌人群和 意向性治疗（ITT ）人群的OS ,次要硏究终点为ORR。该研究纳入 亚洲人群约40% ,鳞癌患者约60%。在PD-L1 CPS10的患者中， 帕博利珠单抗组的中位OS为

6、9.3个月,而化疗组的中位OS为6.7 个月，帕博利珠单抗显著延长了 2.6个月的OS。帕博利珠单抗组1 年OS率为42%，化疗组为20% ,帕博利珠单抗组1年OS率达到化 疗组的2倍，且显著降低31 %的死亡风险；但是帕博利珠单抗和化疗 的无进展生存期（PFS ）无显著差异。在鳞癌患者和ITT人群中，帕 博利珠单抗组与化疗组的OS差异未达统计学显著性，但帕博利珠单 抗组有OS获益的趋势：鳞癌患者中，帕博利珠单抗组中位OS为8.2 个月，化疗组为7.1个月HR=0.78 , Q0.0095 （统计学假设的P值 为10的晚期食管 癌患者二线治疗方案。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO ）年会K

7、EYNOTE-181数据更新：CPS10食管鳞癌的患者应用帕博利珠单 抗的疗效显著优于CPS10腺癌的患者，中位OS延长3.5个月。之 后FDA很快批准了帕博利珠单抗CPS 10的食管鳞癌的适应证。2019 年中国临床肿瘤学会（CSCO ）大会上KEYNOTE-181亚洲队列（包 含中国患者队列）结果首次公布，进一步证实了帕博利珠单抗在亚洲 食管癌患者中的疗效和安全性。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO ） 大会上报道了中国人群数据，帕博利珠单抗使CPS10的中国食管癌 患者的中位OS较化疗组延长了 6.7个月，鳞癌患者中位OS较化疗 组延长2.8个月。在CPS10.鳞癌和ITT人群中，帕博

8、利珠单抗组 有效率高达化疗组的35倍，疗效持久。所以在2020年CSCO食 管癌诊疗指南里帕博利珠单抗作为二线治疗的I级推荐。继ATTRACTION之后，纳武利尤单抗vs化疗二线治疗晩期食管 鳞癌的ATTRACTION-3硏究网也在2019年ASCO-GI公布了结果， 纳武利尤单抗组较化疗组具有更优的OS ,死亡风险降低23% ,中位 OS改善2.5个月，而且与PD-L1表达无关。但是纳武利尤单抗组和 化疗组的PFS无显著差异,ORR相当，但缓解持续时间更长。考虑 ATTRACTION-3硏究中的人群不包括中国人群所以2020版CSCO 食管癌诊疗指南把纳武利尤单抗作为食管癌二线治疗的口级推荐

9、我国PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗和信迪利单抗同样也推动了国产 PD-1在食管癌二线治疗的进程。ESCORT研究评估了卡瑞利珠单抗 与硏究者选择化疗相比治疗一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患 者的有效性和安全性。该研究是目前首个以一线标准化疗失败的中国 晚期食管鳞癌人群为硏究对象，且入组人数最多的随机、对照、多中 心ID期临床硏究。2019年ASCO年会初次公布结果，2020年5月 ESCORT硏究登顶Lancet Oncology。该研究卡瑞利珠单抗组的中 位OS为8.3个月，化疗组为6.2个月，卡瑞利珠单抗组延长OS 2.1 个月，降低死亡风险29% ( HR , Q0.001 )。卡瑞利

10、珠单抗组 的12个月OS率为33.7%相比化疗组的22.3%相对值提高了 51%。 尽管两组中位PFS相似(1.9个月)，但是卡瑞利珠单抗可以降低疾 病进展/死亡风险31%, KM生存曲线体现了卡瑞利珠单抗的持久获 益,总体PFS优于化疗。2020版CSCO食管癌诊疗指南I级推 荐食管鳞癌二线治疗单药使用卡瑞利珠单抗。2020年ASCO年会上另一种国产PD-1单抗信迪利单抗公布了 ORIENT-2的硏究结果【血，该硏究为全国多中心(35家中心)、随机 对照的II期硏究，对比了信迪利单抗和化疗在既往一线治疗失败患者 的有效性。结果表明：信迪利单抗组中位OS为7.2个月，化疗组中 位OS为6.2个

11、月(HR=0.7Q , C0.032。信迪利单抗组12个月OS 率37.4% ,化疗组为21.4% ；但是信迪利单抗组vs化疗组，中位 PFS 没有改善1.6 个月 vs 2.9 个月，HRJ0 (0.77-1.39) , Q0.989。相比化疗，信迪利单抗可提高6个月 PFS 率(20.6% vs 15.7% ),和 12 个月 PFS 率(10.4 vs 1.7%)。 整体来看免疫抑制剂在食管晩期二线治疗中均可延长患者OS ,特别 是在鳞癌的患者和亚裔患者，但与化疗相比PFS却没有统计学上的差 异。晚期食管癌免疫治疗一线治疗逬展基于在二线及后线取得的突出成果，免疫治疗向晚期食管癌一线推进。

12、 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期食管鳞癌的开放性、 II期临床硏究在2019 CSCO进行了壁报展示，硏究纳入既往未接受 系统治疗的转移性/不可切除的局部晩期/复发食管鳞癌患者共29例， 予卡瑞利珠单抗、力扑素、奈达钳、阿帕替尼治疗9个周期，然后予 卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合维持治疗,直至疾病进展或不可耐受的 毒性。疗效分析显示，29例患者中，5例达到完全缓解（CR ） , CR 率 1 6.7% , 19 例部分缓解（PR ） , PR 率为 63.3% , ORR 达 80.0% , 疾病控制率达96.7%。中位PFS达到6.85个月。中位OS未达到。 在口期研究获得了阳性结果

13、的同时，卡瑞利珠单抗对照安慰剂联合紫 杉醇和顺钳一线治疗晚期食管癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 m期临床硏究也正在进行。2020年ESMO上公布了 KEYNOTE-590MHI期、随机双盲、安慰剂 对照研究结果，评估帕博利珠单抗（P ）联合化疗（C）对比化疗应用 于晚期食管癌一线治疗。PD-L1 CPS10的食管鳞癌中，P + C组的主 要终点OS显著获益（13.9个月vs 8.8个月；P0.0001 ; H/?=0.57 , 95%CI 0.43-0.75 ）;在食管鳞癌人群中，P + C组显著获益（中位 OS : 12.6 个月 vs 9.8 个月；P=0.0006 ;片/?二0.72

14、 ; 95%CI 0.60-0.88 ）;在全人群中，P + C组的生存时间亦明显获益（中位OS : 12.4 个月 vs 9.8 个月;P10人群和食管鳞癌人群均达到研 究终点，在三个人群中，P + C组的PFS都显著优于C组。一线帕博 利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比,在OS、PFS和ORR的提 升方面均有统计学意义和临床意义，帕博利珠单抗联合化疗有望成为 新的一线标准治疗。食管癌圉手术期免疫治疗迸展那么免疫治疗是否可以更进一步地用于围手术期的治疗？ CheckMate 577口8】是全球首个随机双盲HI期硏究，评估免疫检查点 抑制剂用于接受过新辅助放化疗的食管癌/胃食管结合部癌患者的

15、术 后辅助治疗；对接受过新辅助治疗术后患者随机分为纳武利尤单抗组 （240 mg Q2Wx16周，之后480 mg Q4W ）或安慰剂组。2020年 ESMO大会上结果分析:纳武利尤单抗可显著延长无病生存期（DFS ）, 降低31 %的疾病复发或死亡风脸，且相较安慰剂，中位DFS翻倍。 在预先设定的各亚组中，纳武利尤单抗组DFS更优。本硏究也是数年 来此类患者人群免疫治疗的首次突破，纳武利尤单抗有潜力确立一种 新的辅助治疗标准方案。总结和展望 纵观现有硏究的结果,不难发现仅有小部分患者对免疫治疗有效。精 准筛选目标人群和联合治疗将成为晚期食管癌的未来硏究的主要方 向。目前潜在的biomaker包括PD-L1阳性ZTMB（肿瘤突变负荷）， MSI （微卫星不稳定）,T细胞炎症基因表达谱。联合模式上免疫治 疗联合放化疗用于新辅助、免疫联合化疗或者抗血管生成药物或双免 疫联合（Checkmat648 ）在晚期研究都均有一定程度的探索。相信 未来免疫治疗一定能彻底改变食管癌治疗的结局,为广大患者带来更 多希望。