0胡夕春-肿瘤的化学治疗-文档资料-精选文档.ppt

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1、化疗发展的历史 n四十年代：氮芥治疗淋巴瘤；氨喋呤治疗急性淋巴细胞性白血病 n五十年代：氟尿嘧啶（5-Fu）、6巯基嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、放线菌素D 等。甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。 n六十年代：长春花碱、阿霉素、阿糖胞苷、博莱霉素、顺铂；细胞动力学和药 代动力学研究；儿童急淋、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，开始了其他实体 瘤的化疗。证明了联合化疗优于单药， n七十年代，一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟； n八十年代，异长春花碱、紫杉醇，进行耐药机制研究、生物反应调节剂提高化 疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。 n九十年代：粒细胞集落刺激因子（G-CSF），大剂量化疗加G-C

2、SF支持的外周血 干细胞移植技术（淋巴造血系统恶性肿瘤，部分化疗敏感的实体瘤）。 n近年研究的新热点：靶向治疗（利妥昔单抗和曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂 ，肿瘤血管生成抑制剂） MM期期( (细胞分裂细胞分裂) ) G G2 2 期期( (DNADNA合成后期合成后期) ) GG 0 0 期期( (细胞分化细胞分化) ) S S期期( (染色体复制染色体复制) ) GG 1 1 期期( (DNADNA合成前期合成前期) ) 细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物 n细胞周期非特异性药物对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内 与剂量呈正相关，因此大剂量间断给药优于小剂量连续给 药。 n细胞周期特异性药

3、物只对细胞群中的一部分细胞有作用， 持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效。 单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *4 1010 1 1 0.10.1 0.010.01 细胞存活率（细胞存活率（% ） 0 0 100100 淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞 正常造血细胞正常造血细胞 剂量剂量 细细胞周期非特异性胞周期非特异性药药物物 细胞存活率（细胞存活率（% ） 1010 1 1 0.10.1 0.010.01 0 0 100100 淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞 正常造血细胞正常造血细胞 剂量剂量 细细胞周期特异性胞周期特异性药药物物 细细胞胞动动力学分力学分类类法法 增殖比例和倍增时间 n两

4、个表示肿瘤增殖状态的参数： n增殖比例：处于增殖周期的肿瘤细胞在所有肿瘤细胞中所占的比例 n倍增时间：细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间定义 n快速增殖的肿瘤倍增时间短，增殖比例高，对化疗较敏感。 反之，增长缓慢的肿瘤有相当一部分细胞处于非增殖状态， 对化疗不敏感，特别是G0期细胞可成为复发的根源。 单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *6 在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间 短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。 细细 胞胞 数数 的的 对对 数数 时间时间 正常正常 产生与细胞丢失产生与细胞丢失 稳定状态的细胞稳定状态的细胞 GompertzianG

5、ompertzian曲线曲线 肿瘤肿瘤 指数生长指数生长 GompertzianGompertzian增殖曲增殖曲线线 单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *7 抗癌抗癌药药物物对肿对肿 瘤瘤细细胞的胞的杀伤杀伤 遵循遵循“ “一一级动级动 力学力学” ”杀灭杀灭 的的规规律律 一定一定剂剂量的量的药药物物杀灭杀灭 一定比率的一定比率的肿肿瘤瘤细细胞胞 抗肿瘤药物药代动力学 吸 收 生物利用度 临床上用来反映药物吸收的程度 吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利 用度 肿瘤病人通常存在各种改变药物吸收的因素 抗肿瘤药物药代动力学 分 布 n药物从体循环分散到不同组织的过

6、程，即从中央室向周边 室运动 n这一过程是可逆的，即结合型与游离型药物保持一定的动 态平衡。 n当病人发生低白蛋白血症时，可引起药物血浆蛋白结合的 变化，使游离药物浓度增加，药理效应增强。 抗肿瘤药物药代动力学 代 谢 n大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢 n细胞色素P450 酶（CYP）在生物转化过程中起重要作用。 CYP3A和CYP2C常与临床重要药物的代谢有关。大多抗肿 瘤药物代谢与CYP3A有关。 n在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作 用减弱或酶抑制引起药物代谢减少作用延长、毒副作用增 加。 n代谢的结果通常是解毒，但某些药物经过代谢也可以产生 活性循环代

7、谢 抗肿瘤药物药代动力学 排 泄 n肾和胆汁是药物排泄主要途径。 n如果某药主要是从肾清除的话，肾功能降低的患者要考虑减少其剂量 。肾小管的重吸收和分泌作用在药物排泄过程中也很重要。 n胆汁排泄涉及一些传递系统，其中包括P-糖蛋白。 n从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收，于是形成肠肝循环。 n另外，那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物，也可有肠肝循环，因为在 肠道内有细菌的B-葡萄醛酸苷酶。 n血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量，但血清胆红素仅是排泄 障碍的一种标志，与肝代谢障碍关系不明显。 单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *12 抗抗肿肿瘤瘤药药物的分物的分 类类 传统传

8、统 分分类类法法 作用机制分作用机制分类类法法 细细胞胞动动力学分力学分类类法法 单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *13 传统传统 分分类类法法 烷化剂：HN2、CTX、IFO、CB1348、TSPA、CCNU、MeCCNU、BCNU 抗代谢类药 物：MTX、5-FU、Ara-C、双氟胞苷(Gemcitabine)、6MP 抗癌抗生素：ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、Mx、BLM 植物类药物：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、VM26 、HCPT、CPT- 11、 紫杉醇（Paclitaxel） 激素类：强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙

9、酸睾丸酮 、 三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、氟他胺 杂类：DDP、CBP、L-OHP、PCB、L-ASP、DTIC 单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *14 作用机制分作用机制分类类法法 直接破坏DNA的药物 影响核酸合成的药物 插入DNA中干扰模板作用的药物 影响蛋白质的合成的药物 影响微管蛋白的药物 拓扑异构酶抑制剂 抑制抑制DNADNA聚合聚合酶酶 Ara-cAra-c 抑制胸腺抑制胸腺嘧啶嘧啶 核苷酸合成核苷酸合成酶酶 5Fu5Fu、FT207FT207、UFTUFT、5-DFUR5-DFUR、卡培他、卡培他滨滨 抗抗嘧啶药嘧啶药 HUHU 抑制核糖核苷酸抑制核糖核

10、苷酸还还原原酶酶抑制二抑制二氢氢叶酸叶酸还还原原酶酶 MTXMTX 烷烷化化剂剂、MMCMMC、DDPDDP、BCNUBCNU、CCNUCCNU 与与DNADNA交叉交叉联结联结 ，破坏，破坏DNADNA 喜喜树树碱碱类类、鬼臼毒素、鬼臼毒素类类 抑制拓扑异构抑制拓扑异构酶酶 PCBPCB 引起引起DNADNA碎裂碎裂 BLMBLM 引起引起DNADNA单链单链 断裂断裂 ACTDACTD、柔、柔红红霉素、霉素、ADMADM、EPIEPI、MxMx 插入插入DNADNA，干，干扰转扰转 录录 长长春碱春碱类类、秋水仙碱、紫杉、秋水仙碱、紫杉类类 干干扰扰微管蛋白，抑制有微管蛋白，抑制有丝丝分裂

11、分裂 三尖杉三尖杉酯酯碱碱 干干扰扰核糖体功能，阻止蛋白核糖体功能，阻止蛋白质质合成合成 L-ASPL-ASP 分解分解门门冬冬酰酰胺胺 抗抗嘌嘌呤呤药药 抗叶酸抗叶酸药药 转录转录 复制复制 核苷酸核苷酸 嘌嘌呤合成呤合成嘧啶嘧啶 合成合成 DNADNA mRNAmRNADNADNA 细细胞分裂胞分裂蛋白蛋白质质 翻翻译译 氨基酸氨基酸 抗癌抗癌药药作用机制作用机制 单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *16 细细胞胞动动力学分力学分类类法法 细胞周期特异性药物 细胞周期非特异性药物 作用于某一期，如S期或M期 各期，主要是G1期及M期 对增长迅速的肿瘤有效 对增长缓 慢

12、的肿瘤也有一定疗效 作用弱、慢 作用快、强 剂量反应曲线渐 近线 剂量反应曲线是直线 CCSA 抗代谢类药 物和有丝分裂抑制剂 CCNSA 烷化剂和抗癌抗生素 抗肿瘤药物的常见毒性 局部反应 n局部药物渗漏后的组织反应 n对于药物外渗后应立即 n停止输液，抬高肢体 n保留针头，尽量回抽外渗的药物。 n局部给予相应的解毒剂，并按不同需要局部冷敷或热敷。 n外渗部位避免压迫。 n及时报告和记录。 n栓塞性静脉炎 n静脉炎的处理以预防为主: n药物应有一定的稀释度、合理的滴速。 n强刺激性药物宜深静脉置管给药。 n局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。 全身反应 n变态反应 n局部反应 n沿静脉出

13、现的风团、蕁麻疹或红斑 n常见于ADM、EPI给药后，使用氢考、地塞米松后可缓解，反 应消退后仍可继续用药。 n全身反应 n颜面发红、蕁麻疹、低血压、紫绀等，严重的可引起休克。 n易引起过敏反应的抗肿瘤药物有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、 紫杉醇、鬼臼毒类等。 发热 n是药物急性全身反应的一种表现。 nBLM最易引起高热，常伴寒战。发热一般在给药后2-4小时 出现，也可发生在6小时后，通常为自限性毒性。偶尔发 生过高热，伴呼吸急促、低血压、谵妄，甚至死亡。这些 情况的特征有时类似于过敏反应。 单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *20 全身反全身反应应 造血系造血系统统反反

14、应应 白细细胞减少:以中性粒细细胞减少为为主， 感染是危及生命的并发发症 ANC70岁）、原有心脏疾病、曾 接受纵隔放疗，或曾用大剂量CTX治疗的患者累积剂量不宜超过450 mg/m2。 nADM心肌毒性的检测可通过ECG、心脏血池扫描、超声心动图以及心肌 或心内膜活检。 n其他可能引起心脏毒性的药物： n大剂量环磷酰胺、紫杉醇、5-FU。 n丝裂霉素和蒽环类联合应用时，可能增加蒽环类的心脏毒性。 肺毒性 n可引起肺毒性药物：亚硝脲类、植物碱类、烷化剂等 nBLM最易引起肺毒性 n病理改变为肺间质性改变。 n一般BLM累积用量不宜超过300 mg。 n高龄（70岁）、慢性肺部疾患、肺功能不良、

15、曾接受肺或纵隔放疗均需 慎用或不用BLM。 nMTX可表现为急性自限性过敏反应 n长春新碱和丝裂霉素联合应用时，可出现急性呼吸困难综合症，可能 是由药物对肺血管的直接损伤所引起。 肝毒性 n可表现为 n急性化学性损伤所致的肝细胞坏死 n慢性长期用药后引起的肝纤维化、肝脏脂肪沉淀。 n大多数引起的肝功能损伤是一过性，停药及护肝 治疗后可迅速恢复。 泌尿系统反应 n肾损害 nDDP的肾毒性最为突出 n大剂量DDP对肾小管损伤更明显，严重者可导致急性肾功能衰竭。 n监测肾功能、充分水化以及采用联合化疗减少单药剂量为预防措施。 n在DDP化疗时不宜使用氨基糖甙类抗生素。 n大剂量MTX使用后血浓度监测

16、及CF解救、水化和碱化尿液等措施可预防 肾毒性发生。 nIFO也可引起肾损害。 n出血性膀胱炎 nIFO、大剂量CTX的代谢产物丙烯醛可引起出血性膀胱炎。 n预防性给予巯乙磺酸钠可防止化学性膀胱炎的发生。 神经毒性 n作用于微管的抗肿瘤药物主要引起外周神经毒性，如长春花生物碱类、紫杉 类、铂类。 nDDP的神经毒性包括周围神经炎和高频区听力缺损。 n奥沙利铂则表现为遇冷加重的周围神经病变及周围感觉异常，并随累积剂量 增加而加重。 nFU类大剂量用药可发生可逆性的小脑共济失调。 n儿童颅脑放疗后全身用MTX可发生坏死性脑白质病。 nMTX、AraC鞘内给药也可发生化学性脑病。 nIFO引起的中枢

17、神经毒性可表现为意识模糊、人格改变、焦虑失眠，甚至于轻 度偏瘫、癫痫发作等 凝血障碍和免疫抑制 nMTH和ASP最易引起凝血障碍 n多数抗癌药物包括肾上腺皮质激素都是免疫抑制 剂 远期毒性和第二原发肿瘤 n性腺 n烷化剂、PCZ、VLB等对性腺影响较大 n多次化疗后获长期生存的病人第二肿瘤的发生率 比普通人群明显增高。 n第二肿瘤以白血病和淋巴瘤最常见 与细胞毒化疗有关的辅助药物 氨磷汀 氨磷汀在体外没有活性 n体内活性代谢产物WR-1065对细胞保护的主要机制: n自由巯基能直接与烷化剂和铂类药物的活性基团结合，减少烷化剂和铂类药物对DNA的破坏 ， n自由巯基可清除化疗药物产生的氧自由基，

18、减少自由基对细胞膜及DNA的损伤。 n氨磷汀对正常细胞选择性的保护作用， n正常组织膜结合碱性磷酸酶含量明显高于肿瘤组织。 n碱性磷酸酶是PH依赖的酶，肿瘤组织血供少，组织乏氧明显，因而碱性磷酸酶活力低下。 n因此，能够通过碱性磷酸酶代谢后摄取WR-1065进入细胞内的主要是正常组织。 n氨磷汀的临床研究主要涉及： n对DDP所致肾毒性的保护作用， n对化疗引起的血液学毒性的保护作用， n对化疗所致神经毒性的保护作用及对放疗的保护作用。 造血细胞集落刺激因子 n粒细胞、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（G-CSF和GM-CSF）的作用 n刺激造血祖细胞增生、分化，增强这些细胞成熟后的功能。 n增加

19、周围血和骨髓中性粒细胞计数，促进中性粒细胞释放入血循环。 n增强粒细胞抗体依赖的细胞毒作用，通过增加超氧离子的产生增强粒细 胞的杀菌能力。 nG-CSF可缩短与细胞毒化疗有关的严重粒细胞缺乏持续的时间，使感 染的机会减少，但不能预防粒细胞缺乏的发生。 n在剂量强化的化疗中，已有很多临床试验证实，应用G-CSF支持可显 著减少感染发生率。 白细胞介素11 n重组人白细胞介素-11（rhIL-11）是通过基因工程技术，在 大肠杆菌中通过DNA重组方法生产的血小板生长因子。 n临床试验结果表明，化疗后给予rhIL-11可减少需要输注血 小板的机会。 5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂 n对于化疗药

20、物引起的急性呕吐具有明显的抑制作用。 n中度致吐药物引起的呕吐的完全控制率达5089%， n重度致吐药物（如DDP）引起的呕吐的完全控制率也可达 5070%。 n5-HT3受体拮抗剂与地塞米松合用可提高呕吐的完全控制 率。 n但5-HT3受体拮抗剂对于延迟性呕吐的控制率在50%以下 。 化疗适应征 n对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，化疗为首选治疗，且部分通过化疗可 治愈，如白血病。 n化疗是综合治疗的重要组成部分，如恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮细胞癌 。 n在综合治疗中用化疗控制远处转移，提高局部缓解率，如肾母细胞瘤 已部分可获治愈。 n辅助化疗，如乳腺癌术后辅助化疗已明显提高生存率；新辅助化疗已 应用

21、于多种实体瘤的治疗，对缩小手术和放疗的范围，早期控制远处 转移都有好处。 n 无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移的病人 。 n 姑息性治疗，如用化疗缓解上腔静脉综合征。 化疗禁忌征 n明显衰竭或恶液质。 n骨髓储备功能低下，治疗前白细胞低于3.5109/L、血小 板低于80109/L者。 n 心血管、肝肾功能损害者，禁用大剂量MTX、DDP，肝 功能明显障碍者禁用MTX和ADM。如临床上必须使用， 则根据剂量调整原则作相应减量。器质性心脏病者禁用 ADM，肺功能明显减退者禁用BLM。 n 严重感染、高热、严重水电解质、酸碱平衡失调者。 n 胃肠道梗阻者。 乳腺癌的内科治疗手

22、段 晚期 辅助治疗 新辅助 化疗 内分泌 靶向 联合化疗的原则 n组成联合化疗方案中的各个单药均应对该肿瘤具抗肿瘤活性，即单药对该肿 瘤的疗效至少达部分缓解，有几种药物可供选择时，应选择完全缓解率高的 药物。 n联合应用不同作用机制的药物发挥协同作用。在同一系列药物中有几种药物 疗效相等时，应根据毒性进行选择。 n所选药物的毒性反应在不同的器官、不同的时间，以免毒性相加。尽管这样 选择会使毒性种类增加，但使发生致命性毒性的机会最小，允许每个药物的 剂量强度最大化。反之，联合应用多种作用于相同器官的药物可能导致致命 的毒性。 n制订合适的给药剂量和方案。并在两疗程间给予适当的间隔时间，允许最敏

23、感的正常组织如骨髓功能得以恢复。 n对于联合方案中各种药物间的生化、分子和药代机制的相互作用有清楚的了 解，以达到最大疗效。 临床应用中化疗策略的选择 n根治性化疗：完全杀灭肿瘤细胞，使病人获得治愈 n主要应用于经积极化疗有望治愈的那部分肿瘤病人，如绒毛膜上 皮细胞癌、急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤 、睾丸癌等。 n根治性化疗应选择： n联合化疗。 n足够的剂量强度。 n足够的疗程。 n应积极预防及处理毒副作用，并给予积极的支持治疗。 = Adjuvant chemotherapy vs Neoadjuvant chemotherapy = Chemotherapy alone = Log cell kill = Dose intensity 需要住院治疗 30 疾病可能很快进展 4100% 卧床 10 5死亡0 死亡 ECOGECOGKARNOFSKYKARNOFSKY