2018年2010慢性乙型肝炎防治指南课件-文档资料.ppt

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1、概述,2010年12月10日，中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会和中国肝炎防治基金会联合发布了2010年更新版慢性乙型肝炎防治指南，对2005年国内首个慢性乙肝防治指南进行全面更新。,病原学病毒的复制,乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 ，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。 cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻

2、底清除。,病原学-基因型,HBV已发现有AI 9个基因型，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素治疗效果有关。 与C基因型感染者相比，B基因型感染者对干扰素治疗的应答率高，较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌。,病原学病毒的灭活,HBV的抵抗力较强，但6510 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。,流行病学,HBV感染呈世界性流行，但不同地区差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致

3、的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌 。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国159岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。,流行病学传播途径,HBV是血源传播性疾病，主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播。 由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。 经破损的皮肤粘膜传播，主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须

4、刀和牙刷等也可传播。,流行病学传播途径,母婴传播主要发生在围生 (产) 期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少。 与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。 HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播。,自然史,感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素 在围生 (产) 期

5、和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有510%发展为慢性感染。 婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期。,自然史,免疫耐受期 1.血清HBsAg和HBeAg阳性。 2.HBV DNA载量高( 常常 106IU/mL，相当于107拷贝/mL) 3.ALT正常 4.肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。 5.可维持数年甚至数十年。,自然史,免疫清除期 1. 血清HBV DNA滴度 2000IU/mL(相当于104拷贝/mL)。 2.伴有ALT持续或间

6、歇升高 3.肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。,自然史,非活动或低 (非) 复制期 1.HBeAg阴性、抗-HBe阳性。 2.HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法) 3.ALT水平正常。 4.肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。 这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为13%/年。,自然史,再活动期 部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作。 1.多数表现为HBeAg阴性、抗-HB

7、e阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达)。 2. 仍有HBV DNA活动性复制； 3.ALT持续或反复异常。 成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎（小三阳），这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC。,自然史,并不是所有感染HBV者都经过以上四个期，新生儿时期感染HBV，仅少数(约5%)可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV(约90%95%)，少数(约5%10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。,预防疫苗预防（一）,接种乙型

8、肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自2005年6月1日起改为全部免费。,预防疫苗预防（二）,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群，如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、 HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等。,预防疫苗预防（三）,对H

9、BsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12 h内，剂量应100 IU，同时接种乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。,预防疫苗预防（四）,乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h内接种。,预防疫苗预防（五）,对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量(如60g)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针

10、乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60g重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs10 mIU/mL，可给予加强免疫。,预防传播途径预防,大力推广安全注射 (包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则，服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。 进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝

11、炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。 对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。,预防意外暴露HBV后预防,在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理： 1、血清学检测应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6个月内复查。 2、主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 10 mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 10

12、mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。,预防对患者和携带者的管理,在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照

13、常工作和学习，但应定期进行医学随访。,临床诊断,既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为： (一)慢性乙型肝炎 (二)乙型肝炎肝硬化 (三)携带者 (四)隐匿性慢性乙型肝炎,(一)慢性乙型肝炎,1、HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。（大三阳） 2、HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-

14、HBe阳性或阴性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。（小三阳） 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。,(二)乙型肝炎肝硬化,1、代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。 2、失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 注：Child-Pug

15、h分级：肝性脑病、腹水、胆红素、白蛋白、凝血酶原时间分级。,(三)携带者,1、慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。（一般大三阳、有病毒复制） 2、非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HAI) 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 （ HBsAg阳性无病毒复制）,(四)隐匿性慢性乙型肝炎,1.血

16、清HBsAg阴性； 2.但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性； 3.有慢性乙型肝炎的临床表现。 4.可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性； 5.但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。 6.诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,实验室检查,生化学检查： HBV血清学检测 HBV DNA、基因型和变异检测,生化学检查,1ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。 2胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升1倍正常值上

17、限 (ULN)，可10ULN；也可出现酶胆分离现象。 3凝血酶原时间 (PT) 及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， PTA是PT计算出来的，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，20%者提示预后不良。 4胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。 5血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清A 或G ，表现为AG比值降低。 6甲胎蛋白 (AFP) 明显升高往往提示HCC，可用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注

18、意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。,HBV血清学检测,HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M 、抗-HBc Ig G ， 乙肝五项或七项。多种检测方法。临床各种检测结果都有，大三阳和小三阳多见。 HBsAg阳性表示HBV感染； 抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者； HBsAg转阴而抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换； HBeAg阳性可作为HBV复制和传染性高的指标； 抗-HBe阳性表示H

19、BV复制水平低 (但有前C区突变者例外)； HBeAg转阴而抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换； 抗-HBc IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期； 抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒 (HDV) 同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。,HBVDNA、基因型和变异检测,1HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。 2HBV基因分型 常用的方法有五种

20、。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局 (SFDA) 正式批准的HBV基因分型试剂盒。 3HBV 耐药突变株检测 常用的方法有5种。,治疗,治疗的总体目标,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,抗病毒治疗的一般适应证,一般适应证包括： (1) HBeAg 阳性者，HBV DNA 105 拷贝/m l(相当于2

21、0000 IU/mL);HBeAg阴性者，HBV DNA 104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL)； (2) ALT 2ULN;如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN； (3) ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2。,抗病毒治疗的一般适应证,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗 (1)对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗。 (2)对ALT持续正常但年龄较大者(40岁)，应密切随访，最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或

22、炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗 。 (3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。,抗病毒治疗的一般适应证,在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。,干扰素a治疗,我国已批准普通干扰素(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干扰素(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎(PegIFN-2a) (PegIFN-2b) 。,干扰素抗病毒疗效的预测因素,有下列因素者常可取得较好的疗效

23、：(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA 2108拷贝/ml； 4107IU/mL (3) 女性；(4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。 有研究表明，在PEG IFN-2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用。,干扰素治疗的监测和随访,治疗前应检查： (1) 生化学指标，包括ALT、

24、AST、胆红素、白蛋白 (2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能及肾功能； (3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平； (4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压； (5) 排除自身免疫性疾病； (6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。,干扰素治疗的监测和随访,治疗过程中应检查： (1) 开始治疗后的第1个月，应每12周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束； (2) 生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次； (3) 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HB

25、sAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA； (4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平； (5) 应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。,干扰素的不良反应及其处理,干扰素的主要不良反应包括： 1流感样症候群 2一过性外周血细胞减少 3精神异常 4自身免疫性疾病 5其他少见的不良反应,流感样症候群,表现：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等。 处理：可在睡前注射IFN ，或在注射干扰素同时服用解

26、热镇痛药，以减轻流感样症状 。 随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。,干扰素的不良反应及其处理,干扰素的主要不良反应包括： 1流感样症候群 2一过性外周血细胞减少 3精神异常 4自身免疫性疾病 5其他少见的不良反应,一过性骨髓抑制,主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。 处理： 1.如中性粒细胞绝对计数 0.75109/L和(或)血小板 50109/L，应降低IFN-剂量;12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。 2.如中性粒细胞绝对计数 0.5109/L和(或)血小板 30109/L，则应停药。 3.对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞

27、巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗() 。,干扰素的不良反应及其处理,干扰素的主要不良反应包括： 1流感样症候群 2一过性外周血细胞减少 3精神异常 4自身免疫性疾病 5其他少见的不良反应,精神异常,可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。 对症状严重者，应及时停用IFN-a，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。,干扰素的不良反应及其处理,干扰素的主要不良反应包括： 1流感样症候群 2一过性外周血细胞减少 3精神异常 4自身免疫性疾病 5其他少见的不良反应,自身免疫性疾病,一些患者可出现自身抗体 仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑

28、、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等 应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。,干扰素的不良反应及其处理,干扰素的主要不良反应包括： 1流感样症候群 2一过性外周血细胞减少 3精神异常 4自身免疫性疾病 5其他少见的不良反应,其他少见的不良反应,包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等 应停止干扰素治疗。,干扰素治疗的禁忌证,绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 相对禁忌证包括

29、：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者),核苷（酸）类似物治疗,包括下列药物： 拉米夫定 (lamivudine) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) 恩替卡韦 (entecavir) 替比夫定 替诺福韦酯 在我国尚未被批准上市。,核苷(酸)类似物治疗的相关问题,治疗前相关指标基线检测： (1)生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等； (2)病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe； (3)根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治

30、疗前后最好行肝穿刺检查。,核苷(酸)类似物治疗的相关问题,治疗过程中相关指标定期监测： （1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次； （2）病毒学标志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次； （3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。,免疫调节治疗,免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。 胸腺肽1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治

31、疗的患者。 胸腺肽1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。,其他抗病毒药物及中药治疗,中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。,关于联合治疗（新版已去掉）,1不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 。对IFN 、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 。 2不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者。 3有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实。 4干扰素或拉米夫定与其他

32、药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。,抗病毒治疗的推荐意见,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者,慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (-2)。 对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,1、普通IFN-a 35 MU，每

33、周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。 2、聚乙二醇IFN-a 2a 180 g，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 3、聚乙二醇IFN-a 2b 1.01.5g/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 4、 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后

34、，再巩固至少1年(经过至少两次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药 (II)，但延长疗程可减少复发。 5、阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定(II)。 6、恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 7、替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 1、普通IFN-a 剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。 2、聚乙二醇IFN-a2a 180mg，剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。具体

35、剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。 3、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半(经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药(II)。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚

36、不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

37、,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 。 对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。 核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。,肝移植患者,对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，

38、以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度至少大于100150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定 。 对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。,儿童患者,对于12岁以上(体重35kg)慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为36 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 ()。 在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)，或阿德福韦酯。,抗炎保肝治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主

39、要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平。 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。,抗纤维化治疗,有研究表明，经IFN或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见

40、纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究管理规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。,抗病毒治疗的药物选择和流程,目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物，并各有其优缺点。 前者的优点是疗程相对固定，HB

41、eAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。 后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。 临床医生应根据自己的专业知识和临床经验，在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本指南的原则框架下确定个体化的治疗方案 。,患者随访,治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测

42、1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和B超检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查；如有可能，应作肝穿刺检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，应每36个月检测AFP和腹部B超 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每12年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。,复习题,抗病毒治疗的一般适应证是什么？ 干扰素有哪些不良反应，如何处理？,Thank You,