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1、,肺循环,肺循环,静脉血,动脉血,体循环,上海瑞金医院施仲伟,上海瑞金医院施仲伟,心脏的生理学特性 兴奋性、自律性、传导性、收缩性。前三者以生物电为基础，形成心脏内兴奋的发生和传播，并引发收缩；收缩性以心肌组织收缩蛋白的生化反应为基础，表现为心脏的机械活动，形成心脏的射血能力。,-受体概念: 神经系统对内脏活动的调节,神经元之间的联系，仅表现为彼此互相接触 相接触的部位称为突触；突触前、后膜之间有突触间隙 突触之间通过突触前膜释放化学介质来传递信息 外周神经的介质是乙酰胆碱和去甲肾上腺素 受体是突触后膜或效应器细胞上的某些特殊部分，神经介质必须通过与特定受体相结合才能发挥作用 能与受体结合，从
2、而占据受体、或改变受体的空间构型，使介质不能发挥作用的药物称为受体阻滞剂,上海瑞金医院施仲伟,心脏功能的神经调节,交感神经,-受体,迷走神经,M-受体,去甲肾上腺素,乙酰胆碱,兴奋性 自律性 传导性 收缩性,+,-,肾上腺素能纤维,胆碱能纤维,静息机体，迷走紧张作用为主,运动激动，交感紧张作用为主,上海瑞金医院施仲伟,-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异 心脏选择性（1） 脂溶性 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA的药物 才有好的效益,上海瑞金医院施仲伟,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,上海瑞金医院施仲伟,肾上腺素能受体亚型的分布与效
3、应,上海瑞金医院施仲伟,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （一级预防试验）,上海瑞金医院施仲伟,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （二级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,上海瑞金医院施仲伟,心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗 无内源拟交感神经活性的药物才能降低死亡率,注：无ISA活性药物主要为美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。 有ISA活性药物主要为普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。,上海瑞金医院施仲伟,部分-阻滞剂的药理学特性,上海瑞金医院
4、施仲伟,-受体阻滞剂的临床应用,治疗慢性心力衰竭 治疗高血压 治疗心律失常和预防心脏猝死 治疗心绞痛 治疗心肌梗死：急性期和二级预防,上海瑞金医院施仲伟,慢性心力衰竭的诊断,临床表现 呼吸困难：劳力性、夜间阵发性、端坐呼吸 下肢水肿 乏力 体征 肺部罗音、肺水肿 肝大、腹水、颈静脉怒张、肝颈反流征阳性 左室扩大、射血分数40%（收缩性心力衰竭）,上海瑞金医院施仲伟,地高辛,利尿剂,减慢病变进展,治疗剩留症状,ACE抑制剂,-阻滞剂,控制容量,慢性收缩性心力衰竭的标准治疗药物,上海瑞金医院施仲伟,-adrenergic blocking drugs in HF Principal randomi
5、sed trials more than 250 patients, greater than 6 months follow-up,上海瑞金医院施仲伟,* Early termination by Independent Data Safety Board,CIBIS II Main results at a glance,In the bisoprolol-treated group of patients there was a reduction in All-cause mortality 34% (p0.0001) Sudden death 44% (p=0.0011) All-c
6、ause hospital admissions 20% (p=0.0006) Hospital admissions due to worsening heart failure 36% (p0.0001),上海瑞金医院施仲伟,CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999, 353(9146):9-13,17,最大规模的-阻滞剂治疗心力衰竭临床试验 疗效显著而提前终止试验（平均随访1年） 美托洛尔组总死亡率降低34%（p=0.00009） 美托洛尔组心血管病死亡率降低38%（p=0.00003） 美托洛尔组猝死率降低41%（p=0.00
7、02） 美托洛尔组心衰恶化致死率降低49%（p=0.0023） 美托洛尔耐受性良好，停药率与安慰剂相似,MERIT-HF 试验结果：结论,上海瑞金医院施仲伟,MERIT-HF Study Group. Lancet 1999, 353(9169):2001-7,0,0,% Survival,3,6,9,12,15,18,21,Months,100,90,80,60,70,35% risk reduction p=0.00013 (unadjusted) p=0.0014 (adjusted),Carvedilol,Placebo,COPERNICUS,All-cause mortality,上
8、海瑞金医院施仲伟,Packer M, et al. N Engl J Med 2001, 344(22):1651-8,治疗心力衰竭：选用何种-受体阻滞剂,目前重点：强调用b-阻滞剂治疗心力衰竭 可用药物：美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛 选择何药：三者皆可，疗效相似 患者特征（如慢阻肺者应使用1 选择性阻滞剂） 临床经验 药品价格,上海瑞金医院施仲伟,Initiation and maintenance,Titration regimen for metoprolol,Increments every 2 weeks or more,100 mg/d,50 mg/d,25 mg/d,12.5 m
9、g/d,上海瑞金医院施仲伟,200 mg/d,Ryden LE. Prevention of disease progression throughout the cardiovascular continuum. Berlin: Springer, 2001:117-130,治疗心力衰竭：如何使用-受体阻滞剂,选择合适的病人（病情稳定，心功能IIIVa级） 选择合适的药物（美托洛尔/比索洛尔/卡维地洛） 合理的给药方案（小剂量开始，逐步上调至目标剂量*） 注意不良反应,上海瑞金医院施仲伟,* 或最大耐受剂量,-受体阻滞剂的临床应用,治疗慢性心力衰竭 治疗高血压 治疗心律失常和预防心脏猝死 治
10、疗心绞痛 治疗心肌梗死：急性期和二级预防,上海瑞金医院施仲伟,血压水平的定义和分类 （WHO-ISH, 1999）,上海瑞金医院施仲伟,治疗高血压的目的是什么？,血压降低到正常或尽可能接近正常 减少靶器官损害（心 / 脑 / 肾） 提高生活质量 降低死亡率,上海瑞金医院施仲伟,高血压的非药物治疗有哪些方法？,劳逸结合，良好睡眠，从容乐观，家庭和睦 适当的体育锻炼 减少钠盐摄入，保证钾、钙、镁的摄入 减肥和控制体重 控制动脉硬化的其他危险因素，如吸烟、糖尿病、高血脂等,上海瑞金医院施仲伟,常用降压药物有哪些？,利尿剂 -受体阻滞剂 钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素II受体
11、拮抗剂（ARB） 其他：-受体阻滞剂，直接血管扩张剂 复方制剂,上海瑞金医院施仲伟,-受体阻滞剂的降压机制(尚未定论),减慢心率 + 降低心肌收缩力降低心输出量 中枢神经系统作用减少交感输出 抑制肾素释放减少血管紧张素 减少静脉回流和血浆容量 降低外周血管阻力 改善血管顺应性 调整压力感受器的敏感水平 阻滞突触前膜上的-受体减少去甲肾上腺素的施放 减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用 增加血管组织中前列腺素水平,上海瑞金医院施仲伟,美托洛尔高血压一级预防试验（MAPHY）,多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止） 3234例4064岁男性门诊高血
12、压患者 美托洛尔组（平均174mg/d） 利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪4.4mg/d） 治疗目标：DBP95mmHg（可加其他降压药） 随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）,上海瑞金医院施仲伟,MAPHY：总死亡率曲线,Diuretics,Metoprolol,p=0.028,Years of follow-up,5,10,0,Cumulative No. of deaths,90,50,0,20,70,Risk reduction 22%,上海瑞金医院施仲伟,MAPHY: fatal + nonfatal events (time to first event),
13、Coronary events,Cumulative No. of events,160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,0,Stroke events,Risk reduction 24%,Diuretics (144/1625),Metoprolol (111/1609),p=0.0010,Diuretics,Metoprolol,Years of follow-up,上海瑞金医院施仲伟,-受体阻滞剂是抗高血压治疗的一线药物 -受体阻滞剂单药治疗的降压有效率与利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂一样好（50%） -受体阻滞剂治疗高血压需要适当的剂量 倍他洛
14、克起始剂量应为25mg bid，每隔12周上调剂量 血压达标：140/90mmHg（糖尿病患者130/80mmHg） 心率达标：静息心率减慢到5565次/分（-受体有效阻滞） -阻滞剂与利尿剂、钙拮抗剂或-阻滞剂均为强强组合,倍他洛克*治疗高血压：怎样用药?,上海瑞金医院施仲伟,-受体阻滞剂的临床应用,治疗慢性心力衰竭 治疗高血压 治疗心律失常和预防心脏猝死 治疗心绞痛 治疗心肌梗死：急性期和二级预防,上海瑞金医院施仲伟,-受体阻滞剂治疗心律失常,对各种与儿茶酚胺过度刺激有关的室上性或室性心律失常有较好疗效 运动、兴奋、焦虑、心肌梗死后、以及洋地黄中毒所引起的心律失常，-阻滞剂疗效较好 休息状
15、态下心律失常，-阻滞剂仅有轻到中度疗效 促心律失常危险性小或无 提高心律失常患者的生存率 预防心房颤动、预防心房颤动复发,上海瑞金医院施仲伟,Kennedy HL,et al. Am J Cardiol 1994;74:674-680,Survival (%),No beta-blocker,3.4%,P=0.0019,Beta-blocker,1.1%,0 7 14 21 28,100 90 80 0,Beta-blocker therapy significantly enhances survival to arrhythmic death or cardiac arrest in th
16、e CAST study,During short-term phase,days,上海瑞金医院施仲伟,During long-term phase,Kennedy HL,et al. Am J Cardiol 1994;74:674-680.,Beta-blocker therapy significantly enhances survival to arrhythmic death or cardiac arrest in the CAST study,No beta-blocker,14.7%,P=0.0003,Beta-blocker,9.5%,4.9%,Survival (%),1
17、0.3%,100 90 80 70 60 50 0,0 0.5 1 1.5 2,years,上海瑞金医院施仲伟,P=0.0001,Stockholm Metoprolol Trial Cumulative incidence of sudden death in MI survivors,14 12 10 8 6 4 2 0,4 8 12 16 20 24 28 32 36,Oisson G, et al. J Am Coll Cardiol 1985; 5:1428-1437,P0.05,Cumulative mortality (%),months,Metoprolol (9/154),P
18、lacebo (21/147),Risk reduction = 57%,-受体阻滞剂的临床应用,治疗慢性心力衰竭 治疗高血压 治疗心律失常和预防心脏猝死 治疗心绞痛 治疗心肌梗死：急性期和二级预防,上海瑞金医院施仲伟,稳定性心绞痛的治疗目的,预防心梗，预防死亡 阿斯匹林（75325mg/d，常规使用，除非有禁忌证） 降脂药物（他汀类） 减轻症状，减少缺血 舌下含服硝酸甘油 避免/治疗诱发或加重因素 -阻滞剂 钙拮抗剂（避免使用短效二氢吡啶类制剂） 长效硝酸盐,上海瑞金医院施仲伟,抗心绞痛药物,Rate of response to metoprolol based on reduction
19、in attack rate,Gilfrich, 1984: Open, multicentre trial in 13966 patients. One Durules of metoprolol (200 mg) daily. Howe, 1982: Open, multicentre trial in 618 patients. One Durules of metoprolol (200 mg) daily. Arauic et al, 1978: Double-blind, cross-over trial in 38 patients. 200 mg daily. Chaudron
20、 et al, 1978: Open trial in 28 patients. 200 mg daily. Taylor and Thadani, 1976: Double-blind trial in 16 patients. 400 mg daily.,86%,82%,94%,92%,81%,1,2,3,4,5,-受体阻滞剂的临床应用,治疗慢性心力衰竭 治疗高血压 治疗心律失常和预防心脏猝死 治疗心绞痛 治疗心肌梗死：急性期和二级预防,上海瑞金医院施仲伟,心肌梗死的诊断,WHO诊断标准：符合下列三项特征之二： 典型症状（胸痛或胸部不适） 血清酶升高 典型心电图改变，包括出现病理性Q波 E
21、SC/ACC 心肌梗死再定义专家组共识： 缺血引起任何数量的心肌坏死时，均为心肌梗死,上海瑞金医院施仲伟,心肌梗死急性期治疗,冠状动脉介入治疗 溶栓药物 抗血小板抗凝药物 硝酸甘油 吗啡（需要时） -受体阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂（病情稳定者）,上海瑞金医院施仲伟,阻滞剂降低死亡率的机制,减少复杂室性心律失常（包括室性心动过速） 提高心室颤动阈值 减轻心肌缺血（减慢心率是重要机制之一） 降低交感神经张力 显著减弱复杂室性心律失常的昼夜节律变化 消除心肌缺血的昼夜节律变化 消除心脏病猝死或心肌梗死的昼夜节律变化,上海瑞金医院施仲伟,Gteborg Metoprolol Trial 患者入选标
22、准,急性胸痛30分钟 或 心电图提示心肌梗死 年龄 4074岁 哥德堡市居民,1395,安慰剂组 n=687,倍他乐克组 n=698,1224,入选评价人数,随机分组人数,2619,Hjamarson ,et al. Lancet 1981, ii:823-827,上海瑞金医院施仲伟,倍他乐克治疗急性心肌梗死方案,The MIAMI Trial Research Group. Eur Heart J 1985, 6:199-226,上海瑞金医院施仲伟,Gteborg Metoprolol Trial 全剂量静脉注射完成率,Hjamarson ,et al. Lancet 1981, ii:82
23、3-827,上海瑞金医院施仲伟,Gteborg Metoprolol Trial 倍他乐克显著减少心梗病人的死亡率,Hjamarson ,et al. Lancet 1981, ii:823-827,上海瑞金医院施仲伟,Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984; 53:9D-14D.,End of Double-blind treatment,P=0.016,P=0.024,P=0.043,120 100 80 60 40 20 0,3 12 24,Gteborg Metoprolol Trial,Cumulative mortality over a 2-yea
24、r period,Cumulative number of deaths,Metoprolol (n=698),Placebo (n=697),Time (months),上海瑞金医院施仲伟,-阻滞剂早期治疗急性心肌梗死的疗效 28 项临床试验汇总分析（n27000）,10%,5%,死亡 (07天),再梗死,心脏骤停 (或室颤),累计事件,早期b-阻滞剂治疗组 对照组,1127 12954 (8.7%),1312 12738 (10.3%),相对危险 (%)： 14(6) 18( 7) 15( 7) 16( 4) 绝对疗效 (): 6(2) 6(2) 4(2) 16(4) 2P： 0.02 0
25、.02 0.05 0.0002,发 生 率,上海瑞金医院施仲伟,ISIS Collaborative Group. Lancet 1986, 2(8498):57-66,心肌梗死后的二级预防,生活方式改良 治疗高血压、糖尿病、高脂血症 戒烟、减肥 清淡饮食、适当运动 阿斯匹林 -受体阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂 他汀类药物,上海瑞金医院施仲伟,心血管协作计划资料库： -阻滞剂影响心肌梗死死亡率的超大规模研究,201752例非选择性患者 34%出院时接受-阻滞剂治疗 治疗率低的亚组：高龄老人、黑人、低射血分数、心力衰竭、慢阻肺病、血肌酐增高、型糖尿病 随访2年：在上述任何一个亚组中，接受-阻滞
26、剂治疗患者的死亡率均显著低于未接受-阻滞剂治疗的患者 结论：通常认为有-阻滞剂禁忌证的心肌梗死后患者，同样能够得益于-阻滞剂治疗,Gottlieb SS, et al. New Engl J Med 1998, 339(8):489-97,上海瑞金医院施仲伟,心血管协作计划： -阻滞剂有益（1）,上海瑞金医院施仲伟,心血管协作计划： -阻滞剂有益（2）,上海瑞金医院施仲伟,心血管协作计划： -阻滞剂有益（3）,Gottlieb SS, et al. New Engl J Med 1998, 339(8):489-97,上海瑞金医院施仲伟,心梗后-阻滞剂长期治疗与死亡危险,上海瑞金医院施仲伟,-受体阻滞剂的临床应用：要点,好的-阻滞剂：1 选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性 心力衰竭的一线药物：美托洛尔/比索洛尔/卡维地洛 高血压的一线药物： MAPHY（美托洛尔优于利尿剂） 抗心律失常的一线药物：显著降低死亡率 心绞痛的一线药物：稳定性，不稳定性 心肌梗死的一线药物：美托洛尔/普萘洛尔 急性期：早用、足量、静脉给药 二级预防：长期使用（显著降低死亡率）,上海瑞金医院施仲伟,