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1、内容,前言 PK/PD基础 PK/PD临床 比阿培南PK/PD 比阿培南临床（绿脓杆菌）,疗效影响因素,病原菌 毒力 耐药 机体 基础病 营养免疫状态 方案,青霉素640万u,qd 青霉素160万u,q6h,qd? q12h? q8h? q6h?,凯福隆2.0g, Bid 凯福隆2.0g, q12h,头孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid 头孢拉定2.0g, q8h,Bidq12h,Tidq8h,医护人员认知不足： 各种药物的特性 MIC? 规范用药的重要性,左氧氟沙星0.3 bid 左氧氟沙星0.6 qd,不规范的给药方式给临床带来的危害,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌
2、MIC值 细菌不能彻底清除1 可能有助于耐药细菌的产生2,1.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;256 2.Craig WA Respir Med, 95 Suppl A: S12-19;discussion S26-27 2001,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,减少耐药菌的选择性,减少耐药菌的传播,抗生素的作用,细菌学治愈: 97% 临床治愈 临床感染的症状与体症迅速消退 防止耐药菌的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗,规范的给药方式 -足量抗生素治疗的结果,敏感菌 耐药菌,Dagan et a
3、l. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC40-50%,细菌学治疗失败： 63% 临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险 耐药菌的产生,耐药菌的传播,敏感菌 耐药菌,不规范的给药方式意味着 不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC30-40%,临床显效不等于细菌学治愈,存在的不一定是合理 选对药物 准确的给药 才能保证临床疗效,内容,前言 PK/PD基础 PK/P
4、D临床 比阿培南PK/PD 比阿培南临床（绿脓杆菌）,药动学（Pharmacokinetic，PK） 药效学（Pharmacodynamic, PD）,药动学:机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程，A.D.M.E。 药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。,定义,药动学：通过血药浓度-时间曲线计算出PK参数AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等 抗生素的药效学: 体外MICs、MBCs、KCs
5、、Sub-MIC、PAE 体内的ED50与LD50/ED50（TI）,血药浓度与疗效及毒性关系,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,Time post-administration,突变选择窗,MSW,Baquero 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),与疗效相关的PK/PD参数,浓度 (mg/L),时间 (小时),0,Cmin (Trough),Cmax (Peak),MIC,AUC,MIC,tMI
6、C,时间依赖,浓度依赖,AUC/MIC = AUIC,抗生素PK/PD结合模型与临床应用研究 杀菌作用有两种模式 1. 时间依赖性:-内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等 2. 浓度依赖性:氟喹诺酮类、氨基糖苷类等。,Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,Time above MIC (%),Penicillins,Cephalosporins,Mortality after 4 days of the
7、rapy (%),Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217,Relationship between 24 Hr AUC/MIC and mortality for fluoroquinolones against S. pneumoniae in immunocompetent animals,Mortality (%),24-hr AUC/MIC,1,25,10,5,2.5,0,20,40,60,80,100,100,50,-内酰胺类PD特性 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC，其超
8、越MIC或MBC的时程。 TMIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。,药敏试验,MIC：在与微生物生长速率有关的特定时间间隔内，通常是1824小时，能够抑制被测菌生长的最低药物浓度,内容,前言 PK/PD基础 PK/PD临床 比阿培南PK/PD 比阿培南临床（绿脓杆菌）,哌拉西林/他唑巴坦,MIC 4mg/L MPC=16mg/L 4.5 ivgtt Cmax=298mg/L t1/2=0.71.2h C4h=19mg/L MPC 4.5 ivgtt q8h TAM达50%以上,?,?,哌拉西林/他唑巴坦OR美罗培南？,哌拉西林/他唑巴坦 4.5
9、 ivgtt (MIC=64 mg/L ) Cmax=298mg/L t1/2=0.71.2h C2h=75 mg/L q8h TAM40% 美罗培南(MIC=8 mg/L )?,美罗培南的PD,MPC是MIC 4-5倍（MPC最佳） 用药时T MIC时间要超过40% 若每8小时用药一次， T MIC要达到3h,临床方案制定,MIC=8ug/ml 1g Cmax=53.1ug/ml,30min滴注: 美平 2.0 ivgtt q8h (32ug/ml约1.5h) 美平 1.0 ivgtt q6h (32ug/ml约0.5h),2g Cmax=106.2ug/ml T1/21h C3h =13u
10、g/ml8ug/ml,对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌, 美平可采用以下给药方案,美平2g, q8h, iv 1h药时曲线,%TMIC的最大化,增加每次给药量 增加每日给药次数 延长点滴时间 或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物 选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,For the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentr
11、ations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60% of an 8-h interval.,美罗培南对VAP3h iv的药效学,Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9.,9例VAP患者,美平3小时点滴给药有效的临床病例,100 10 1,MIC=16g/mL,g/mL,Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641
12、-5.,给药方案1：每日3次 2g q8h，分别点滴1小时，2小时，3小时,TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时 32 16.7 22.3 21.6 16 26.7 35.8 42.6 8 38.4 48.3 55.9 4 50.7 61.0 68.8 2 63.2 73.7 81.6 1 75.6 86.3 94.3 0.5 88.0 98.8 100 0.25 100 100 100 0.125 100 100 100 0.0625 100 100 100 0.0313 100 100 100,美平每日剂量：6g,红色是TMIC%达到40以上,可乐必妥药代动力学,临床方案制定,0.7
13、5 ivgtt qd 0.50.6 ivgtt qd ,内容,前言 PK/PD基础 PK/PD临床 比阿培南PK/PD 比阿培南临床（绿脓杆菌）,比阿培南单次给药,比阿培南多次给药,单次给药平均血药浓度-时间图,多次给药平均血药浓度-时间图,比阿培南在老年人中的药代动力学,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,June 1998, 14331436,内容,前言 PK/PD基础 PK/PD临床 比阿培南PK/PD 比阿培南临床（绿脓杆菌）,碳青霉烯抗生素的药动学参数,5 Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,
14、377384,老年人用法用量,根据PK/PD研究，推荐以下用量： 高度怀疑有铜绿假单胞菌感染： 300mg q6h 0 1h 2h 3h TAM MIC=24 20 10 5 2.5 2.4 600mg q8h ? MIC=4 40 20 10 5 3.2,参考文献： Chemotherapy 2008;54:386394,J Infect Chemother (2007) 13:332340,达标率:传统输液OR长时间输液,30分钟q6h 2004年 2006年 美罗培南500mg ：90.89%； 80.57%； 比阿培南300mg ：83.25%； 56.70%； 多利培南250mg： 81.73% 69.44% 3小时q6h 美罗培南500mg：100%； 89.35% 比阿培南300mg：83.97%； 60.84% 多利培南250mg：99.98% 82.78% 庆应义塾大学医院,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,Time post-administration,突变选择窗,MSW,Thank you!,