《2018年(传染病学课件）病毒性肝炎-文档资料.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2018年(传染病学课件）病毒性肝炎-文档资料.ppt（265页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、讲授目的和要求,掌握病毒性肝炎病原的种类及临床表现 熟悉病毒性肝炎的实验室检查、诊断依据及治疗原则 了解病毒性肝炎的流行病学、发病机制、病理解剖、鉴别诊断及预防措施,学习重点,病原学 乙型肝炎病毒的抗原、抗体系统及其亚型 临床表现 病毒性肝炎的临床类型及各型肝炎的临床特点；特殊人群肝炎的临床表现； 重型肝炎的并发症 诊断 流行病学资料、临床表现、实验室诊断 实验室诊断及其临床意义 病原学；肝功能生化学；AFP；肝纤维化指标；PTA检查 鉴别 与其他原因引起肝细胞性黄疸的疾病鉴别 治疗 综合治疗；重型肝炎的治疗原则与并发症的治疗 预防 主动免疫预防；被动免疫预防（HBIG的应用）,慢性（乙型、丙
2、型）肝炎的抗病毒治疗（药物的种类、适应证、禁忌证、不良反应） 鉴别诊断: 与其他原因引起的黄疸（阻塞性黄疸、溶血性黄疸）的鉴别,学习难点,病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病,临床表现相似，以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸，无症状感染常见,重点,甲型肝炎,其他病毒性肝炎,乙型肝炎,丙型肝炎,丁型肝炎,戊型肝炎,病毒性肝炎的种类,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪口途径传播，有季节性，可引起暴发流行,乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液、体液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌,
3、病 原 学,五种肝炎病毒,重点, 甲型肝炎病毒（HAV）,HAV是微小RNA病毒（Picornavirus）科的一员 1981年归类为肠道病毒属72型 1993年归入嗜肝RNA病毒属（Heparnavirus），HAV是该属仅有的一个种 HAV直径2732nm，无包膜，球形，内含单正股线状RNA,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在 实心颗粒：成熟的病毒颗粒，有传染性 空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸，具有抗原性，但无传染性,HAV,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称,HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统 IgM型抗体是近期感染的标志，一般持续812周，少数可延续6个
4、月 IgG型抗体可保存多年，是既往感染的标志,HAV对外界抵抗力较强，耐酸碱 室温一周，粪中25生存30天，贝类动物、污水、淡水、海水、泥土中能生存数月 能忍受6030分钟。有机溶剂较为耐受 80 5分钟或100 1分钟可杀灭 对紫外线、甲醛等敏感, 乙型肝炎病毒（HBV）,HBV是嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科中正嗜肝DNA病毒属的一员,乙型肝炎病人或携带者的血清中有种颗粒 小球形颗粒：直径22nm 管形颗粒：直径22nm、长1001000nm 大球形颗粒：直径42nm,大球形颗粒,管形颗粒,小球形颗粒,图 HBV三种颗粒，电镜，负染120000,大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒
5、（HBV）颗粒，又称Dane颗粒,图 HBV球型颗粒,图 HBV三种颗粒模式图,血清中Dane颗粒和外膜颗粒,HBsAg小球形颗粒,图 Dane颗粒示意图,Dane分为包膜与核心两部分 包膜：厚7nm，含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪 核心：直径27nm，含环状双股DNA、DNAP、HBcAg，是病毒复制的主体,较强，对低温、干燥、紫外线均有耐受性 自然条件 停留于物品表面 1周 保持感染性 37下30d抗原性稳定 pH2时6h、60时10h或100下10min感染性消失，但仍有抗原性 70%乙醇不能灭活 煮沸30min/121高压20min/160干热2h等可灭活 0.1%KMnO4/2%戊二
6、醛/0.5%过氧乙酸/5%次氯酸钠可消毒,HBV抵抗力,HBV基因组又称HBV DNA 由不完全的环状双链DNA组成 长的负链（L）： 约含3200碱基（bp） 分 S、C、P、X区 短的正链（S）： 长度可变，相当于L的50%80%,图 HBV基因组结构,2. HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白 pre-S2 pre-S2蛋白 S HBsAg pre-C + C HBeAg C HBcAg P DNAP X HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,HBV DNA的意义
7、,含HBV全部遗传信息，有4个开放读码区编码全部病毒蛋白 HBV DNA是病毒复制最直接、最特异和灵敏的指标,乙肝病毒基因变异(mutation),S基因变异 前C基因变异 P基因变异,前C区及C启动子变异与 HBeAg阴性慢性乙肝,前C区变异：G1896A - HBeAg(-)，抗HBe(+) - HBeAg (+)：对IFN应答佳 启动子变异：A1762TG1764A - HBeAg或(-)，抗HBe(-)或(+) 前C区及C启动子变异HBeAg阴性慢性乙肝,Antibodies to the virus Anti-HBc Anti-HBe Anti-HBs,Markers of the
8、virus HBV DNA HBeAg HBsAg,乙肝病毒标志物,乙 肝,HBV血清标志物及其临床意义,（1）HBsAg,出现时间：HBV感染后26个月（潜伏期）,持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性,曾用名：HA、澳抗,注意 HBsAg阴性并不能完全排除HBV感染,重点,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞 DNA,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,乙 肝,HBsAg 的亚型,adr,adw,ayr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,乙 肝,（2）抗-HBs,出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失
9、后,（空白期 或 窗口期）,抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着HBV感染进入恢复期,抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全,乙 肝,（3）HBeAg,HBeAg是HBcAg的降解产物,HBV C基因,前C区,C 区,前C / C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 达,切割、加工,分泌到细胞外,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,HBeAg是病毒复制和传染性的标志,血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率 为92%左右,乙 肝,（4）抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降
10、低,抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,（5）HBcAg,乙 肝,HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒 核心中，到血液中即被降解为HBeAg,一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc,（6）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性,HBcAg的免疫原性最强,持续时间：618个月,可终身阳性,（6）HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、PCR法,（
11、7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志,HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水 平，并对宿主癌基因可能有激活作用,HBV感染血清学常见模式,图 HBV在肝细胞中的复制周期,图 HBV DNA复制过程,HBV基因组正股延长成环，共价闭合 合成比基因组长的前基因组RNA（虚线） 逆转录 基因组DNA变成双股，再环化,图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化, 丙型肝炎病毒（HCV）,曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒 1989年经分子克隆技术发现，东京国际非
12、甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV 1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒属,HCV在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs） HCV VLPs：3060nm直径的球形颗粒 脂质外壳，囊膜和棘突结构 核心部分：33nm直径， 核壳蛋白包被，内含 单股正链RNA基因组,图 HCV示意图,HCV对有机溶剂敏感，10%氯仿可杀灭 煮沸、紫外线可使HCV灭活 血制品中HCV可用干热8072小时或加变性剂使之灭活 血清经6010小时或1：1000福尔马林37
13、6小时使HCV传染性丧失,HCV基因组,编码区 核蛋白（C）区 包膜蛋白（E）区 P7蛋白区 非结构（NS）区 分为NS2、NS3、NS4、NS5等区 NS4和NS5都可分出A、B两区。,非编码区 5端非编码区（5NCR） 3 端非编码区（ 3NCR）,图 HCV基因组结构图,编 码 区,编码区编码多聚蛋白前体裂解成各种病毒蛋白 C区结构基因编码核壳蛋白 E1、E2区编码包膜糖蛋白 NS2-NS5区编码功能蛋白非结构蛋白,结构蛋白,非编码区,5NCR 是整个基因组中最为保守的区段 可作为HCV基因诊断的靶位点 3NCR 对HCV RNA结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能,准种（quas
14、ispecies）,准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关 HCV为单股正链RNA病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种,Simmonds 命名系统,根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型 HCV分为16型 1、2、3型可再分亚型 即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。 我国以1b型为主,1994年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议,抗原抗体系统 HCV Ag：血清中含量很低，检出率不高 抗HCV不是保护性抗体，是HCV感染的标志；分IgM、IgG HCV RNA：感染HCV一周后即可检出，但其含量少；HCV RNA阳性是
15、病毒感染和复制的直接标志, 丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae） 病毒属（Deltavirus）的成员 1977年发现因子，1983年命名为丁肝,图 HDV示意图及电镜图,HDV：球形，直径3537nm 核心：病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体 包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原 （人类为HBsAg）,HDV是一种缺陷病毒：需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害 在细胞核内HDV RNA无需HBV的辅助能自行复制，但HDV病毒颗粒的装配和释放需要HBV的辅助,HDV基因组：单股环状闭合负链RNA，约1679bp 抗-基因组股
16、（antigenomic strand）：即反义股（antisense strand），为环状正股RNA，是存在于HDV感染的肝细胞中与HDV基因组互补的RNA复制中间体 含有多个ORF，仅抗-基因组股的ORF5编码HDAg，其他ORF的功能尚不清楚,HDV基因型,HDV存在3种基因型 基因型：地理分布最为广泛，主要源于北美、欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋。 基因型：东亚地区 基因型：南美北部 我国HDV株属于基因型 A亚型：以河南株为代表 B亚型：以四川、广西株为代表,HDV RNA滚环式复制,环状基因组RNA,RNAP,重复抗基因组分子,裂解,正股RNA分子,环化,抗基因组RNA,转录,
17、环状基因组RNA,自我剪切,图 HDV RNA滚环式复制 G：基因组RNA，AG：抗-基因组RNA， X：G和AG分子链被RNA自身裂解点,HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染已随之结束 同时，HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达，反之亦然。这种抑制作用的环节和机制有待深入研究,HDV的抗原抗体系统 HDV Ag：是HDV唯一的抗原成分，仅一个血清型 抗HDV不是保护性抗体 HDV RNA：是诊断HDV感染最直接的依据, 戊型肝炎病毒（HEV）,过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒,1989年通过分子克隆技术获得HEV
18、cDNA，东京国际肝炎会议正式命名为HEV,本病毒曾归类于萼状病毒（Calicivirus）科,最近有人建议把它归入风疹病毒组病毒亚组或杯状病毒科（Caliciviridae）的新成员 最新的国际病毒分类系统将HEV的分类地位确定为野田村病毒科（Nodaviridae）中的戊型肝炎病毒属（hepatitis E-like viruses）,图 HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列,HEV,HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径2734nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体,HEV基因组,单股正链RNA： 全长7.27.6kb 结构区 非结构区,有3个部分重叠的ORF ORF-
19、1编码非结构蛋白 ORF-2编码核壳蛋白 ORF-3编码部分核壳蛋白,图 HEV三个部分重叠的开放读码框,HEV在碱性环境下稳定，对高热、氯仿、氯化铯敏感 HEV Ag主要位于肝细胞浆，血液中检测不到 抗HEV IgM在发病初期产生，多数在3个月内阴转，是近期感染的标志 抗HEV IgG持续时间差异大，多数于发病后612月阴转，但亦有持续几年甚至十多年者, 其他肝炎病毒,HGV又称GBV-C，是1996年Linnen和Leary发现，也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒 HGV在人群中感染率较高，但迄今对其病毒学特性了解不多，特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确，存在较大争议 GBV-C/HGV
20、为有包膜，单股正链RNA病毒，属黄病毒科，全长9.19.4kb,l997年Nishizawa从一个输血后肝炎患者（TT）的血清中克隆出一个500bp的片段N22），并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为输血传播病毒（TTV）,1997年0Kamoto等公布了第一个TTV的全基因序列 TTV是否为嗜肝病毒、是否有致病性等，正在进一步研究之中,TTV为无包膜的单负链环状DNA病毒 病毒体呈球形，直径为3050nm 类似环状单链DNA圆环病毒,图 TTV（重组）感染SF-21细胞 病毒样颗粒圆形或花瓣型，及相伴结构未见包膜,TTV基因组,长约3.8kb 非编码区：1.2kb 编码区：2.6kb 含
21、有两个ORF ORF1编码衣壳结构蛋白 ORF2编码非结构蛋白,图 TTV基因,TTV基因型,TTV分为6个基因型，即G1-G6 G1 、G2散见于世界各国，是世界范围的主要型株 日本无G3型株，可能是地区特异性株 现至少可分类出11种基因型,流行病学,我国是病毒性肝炎高发区 甲肝流行率约80% 全球HBsAg携带者约3.5亿，我国约1.2亿 全球丙肝感染者约1.7亿，我国人群抗HCV阳性者达3.2%，约3000万 丁肝流行率约1% 戊肝约17%, 甲型肝炎,传染源 急性期患者和亚临床感染者 起病前2周到ALT高峰期后1周为传染性最强 当血清抗HAV出现时，粪便排毒基本停止 传播途径 粪口途径
22、是主要传播途径 ，可致爆发性流行 输血后引起甲肝较为罕见,易感人群：普遍易感，抗HAV阴性者 感染后可产生持久免疫力 流行特征 与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关 水源、食物被污染可呈爆发流行，例如1988年上海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起, 乙型肝炎,传染源 急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者 以慢性患者和病毒携带者最为重要 传染性贯穿整个病程 传染性与体液中HBV DNA含量呈正比,传播途径 母婴传播 可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播；在我国显得特别重要 血液、体液传播 血液、注射传播占重要地位 密切接触传播 现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出
23、HBV 其他如虫媒传播途径 等尚未得到证实,易感人群 抗HBs阴性者均易感 高危人群 HBsAg阳性的新生儿及家属 医务人员 职业献血员 反复输血及血制品、静脉药隐者 血液透析患者,流行特征 有地区性差异 世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区 有性别差异 随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性，男女1.4：1 以散发为主 暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心 有家庭聚集现象 无明显季节性 婴幼儿感染多见, 丙型肝炎,传染源 为急、慢性患者和无症状病毒携带者，慢性患者的流行病学意义大于急性患者，病毒携带者尤为重要 传播途径 主要为肠道外途径 输
24、血、血制品 注射、针刺、移植、血透 密切生活接触传播 性接触传播 母婴传播,易感人群 凡未感染过HCV者均易感 高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等 流行特征 呈全球分布，无明显地理界限 南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低 我国为高发区, 丁型肝炎,传染源 急性或慢性丁型肝炎患者 HDV及HBV携带者 传播途径 类似乙型肝炎 血液传播 日常生活接触传播 性接触传播 母婴垂直传播,易感人群 普遍易感 共同感染 指HBV和HDV同时感染，感染对象是正常人群或未受HBV感染的人群 重叠感染 指在慢性HBV感染的基础上感染HDV，感染对象是已受H
25、BV感染的人群 流行特征 全球性分布 呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主 我国西南地区感染率高，在HBsAg阳性中超过3%, 戊型肝炎,传染源 患者及隐性感染者 动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为HEV的贮存宿主 传播途径 粪口传播 是主要的传播途径 经胃肠道以外的传播途径 以输血或注射的方式传播的可能性较少 尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告,易感人群 未受过HEV感染者普遍易感 青壮年及孕妇发病率较高，儿童发病率较低 流行病学特征 主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家 发达国家也有散发病例 有明显的季节性，多散发于雨季后 男性发病率高于女性 198
26、81989年新疆戊肝大流行主要与水源污染有关,特点 爆发流行均由于粪便污染水源引起 隐性感染多见，显性感染多见于成年人 原有慢性乙肝或晚期孕妇感染HEV死亡率高 抗HEV多在短期内消失，少数可持续1年以上 有冬春季高峰,发病机制, 甲型肝炎,HAV经口胃肠道血流（病毒血症）肝脏复制经胆汁排入肠道经粪便排出 免疫介导肝损 NK细胞 CD8+T细胞 HAV感染时肝细胞损伤也可能与凋亡有关,杀伤肝细胞,发病原理研究较少，很多问题尚未阐明 HAV 感染有自限性，无慢性化或病毒携带状态 HAV并不直接引起肝细胞病变，可能通过细胞免疫介导肝细胞损害。感染后期体液免疫参与, 乙型肝炎,HBV经皮肤黏膜血流肝
27、脏（及其他器官）复制血流免疫系统（T/B淋巴细胞）细胞/体液免疫病毒清除 CD8+：识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-肝细胞溶解 CD4+：识别B细胞膜表达的HBsAg、HBcAg和MHC-B细胞释放抗-HBs清除病毒 慢性化机制免疫耐受，病毒变异，细胞因子,慢性HBV感染自然病程,第一阶段为免疫耐受阶段 第二阶段为免疫清除阶段 第三阶段为非活动或低（非）复制阶段,感染HBV的年龄是判断慢性化的最好指标 围产期和婴幼儿时期感染HBV者，分别约90%和25%30%发展成慢性感染 在青少年和成年期感染HBV者，仅5%10%发展为慢性 在6岁以前感染的人群，约25%在成年时发展为肝硬化和HCC
28、慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的5年死亡率为02%，1420%，7086%,乙型肝炎的发病原理,乙型肝炎病毒感染后组织损害： 主要原因：机体的免疫应答 肝组织-细胞免疫 肝外组织-体液免疫(免疫复合物） 次要原因：病毒的作用,乙型肝炎的转归与机体的免疫应答 急性肝炎 抗病毒免疫应答正常，病毒迅速清除，自身免疫反应是一过性 慢性肝炎 抗病毒免疫能力低下，病毒不能清除，自身免疫反应持续发展 重型肝炎 抗病毒免疫应答较强 无症状带抗原者 抗病毒免疫反应耐受,APC (Kupffer cell),IL-4、12, IFN、TNF ,CD4+ Th1,2,B细胞,IL-4,10,肝细胞,CD8+ CT
29、L,IL-2,IFN,细胞因子IFN ,TNF ,IL-2,受体,受体,Fas,FasL,穿孔素,细胞死亡,诱导间质细胞或吸附炎症细胞,TCR,肝炎肝损伤机制,乙肝慢性化机制,免疫耐受 免疫优势部位感染一“肝外库”假说 病毒与宿主双向调节 病毒变异与免疫逃避,乙肝慢性化机制研究热点,启动的炎症性因子的作用 1/2细胞因子的不平衡应答 可活化诱导的淋巴细胞凋亡的作用 病毒核衣壳蛋白的负性免疫调节作用； 段受体()的表达与 慢性乙型肝炎患者免疫缺陷的关系, 丙型肝炎,急性HCV感染，一般临床表现较轻，很少出现重型肝炎 慢性丙肝自发痊愈很少见，除非抗病毒治疗 丙肝的慢性化率为60%85% 年轻的丙肝
30、患者慢性化率较低：20岁患者为30%，40岁者高达76% 女性HCV感染者慢性化率低 肝硬化和肝癌为主要死亡原因,急性HCV感染 可能是HCV直接致病作用 慢性HCV感染 病毒的细胞毒作用 免疫介导 肝内以CD8+浸润为主 HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现，且短期激素治疗可以降低转氨酶水平 免疫抑制病人并不导致肝病的加重,HCV致肝细胞损伤的因素,HCV直接杀伤作用 宿主免疫因素 自身免疫因素 细胞凋亡,HCV感染后慢性化的可能机制,HCV的高度变异性 RNA聚合酶缺乏校对功能；由于机体免疫压力，出现准种毒株 HCV对肝外细胞的泛嗜性 外周血单核细胞中的HCV HCV在血液中滴度低 免疫
31、原性弱，机体免疫应答水平低下，甚至产生免疫耐受,极高的慢性率是HCV感染的一个明显特征 包膜蛋白区的快速选择性变异 导致准种现象的产生以及优势株群的不断转换，使得HCV能不断地逃避宿主的免疫清除作用； 导致HCV缺陷颗粒的产生，吸收可能的中和抗体，使得HCV复制（非缺陷）颗粒得以生存。 负调节病毒复制功能,HCV感染急性性期免疫应答,HCV感染后的免疫记忆效应,宿主对HCV感染的免疫信号传导机制, 丁型肝炎,CD8+ T细胞攻击 宿主免疫在肝细胞损伤过程中起重要作用 HDV复制过程及其表达产物对肝细胞有直接损伤作用，有待于进一步证实, 戊型肝炎,HEV在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清 HE
32、V经口胃肠道血流(病毒血症)肝脏复制排入血液和胆汁经粪便排出 细胞免疫反应 细胞毒性T淋巴细胞（CTL） NK细胞, 其他肝炎,传染源 患者和隐性感染者 传播途径 与HCV相似 经血传播途径 母婴传播途径 日常密切接触途径 性接触传播途径,病理解剖,重点,各型肝炎肝脏病理的主要特征,弥漫性肝细胞变性、坏死，同时伴有不同程度的炎症细胞浸润，间质增生和肝细胞再生,肝细胞变性, 胞浆疏松化、气球样变溶解坏死 多见, 嗜酸性变嗜酸性坏死 少见,单细胞坏死 点状坏死 Spotty necrosis 碎屑状坏死 Piecemeal necrosis 桥接坏死 Bridging necrosis 融合坏死
33、confluent necrosis,肝细胞坏死,炎症细胞,炎症细胞浸润是判断炎症活动度的一个重要指标 主要为淋巴细胞，以CD8+或CD4-的T细胞为主 尚有单核细胞、浆细胞、组织细胞,间质增生 库普弗（Kupffer）细胞、间叶细胞、成纤维细胞增生和细胞外介质增多、纤维化形成 肝细胞再生 肝细胞体积大，沿网状支架生长，可排列成结节状，导致肝小叶结构紊乱, 急性肝炎,全小叶性病变 肝细胞肿胀、水样变性及气球样变 嗜酸性变、凋亡小体形成 散在的点、灶状坏死 窦库普弗细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多 汇管区呈轻至中度炎症反应,图1 汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。 图2 肝细胞肿胀
34、、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。 图3 腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。 图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。,急 性 肝 炎, 慢性肝炎,炎症坏死 点、灶状坏死，融合坏死 碎屑坏死（PN）：分为轻、中、重度 桥接坏死（BN）：分3类 汇管区-汇管区（P-P）BN 汇管区-小叶中央区（P-C）BN 中央-中央（C-C）BN 纤维化 分为14期（S14）,汇管区静脉分支,图 慢性肝炎 （大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）,胆管,肝纤维化,图 无肝硬化时的纤维间隔,图 汇管区纤维化 （胶原纤维从汇管区向外周肝细胞
35、扩展并包绕。）,表 慢性肝炎病变的分级、分期,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S）,慢性肝炎的程度划分,轻度慢性肝炎 G12，S02 中度慢性肝炎 G3，S13 重度慢性肝炎 G4，S24, 重型肝炎(肝衰竭),急性重型肝炎 一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死 存活肝细胞的重度变性 亚急性重型肝炎 肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2 肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕 小胆管增生和淤胆 慢性重型肝炎 在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，部分病例可见桥接及碎屑状坏死,图 急性重型肝炎 1.坏死带扩大
36、，形成VP间的桥联坏死。 2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织,1,2,图 亚急性重症肝炎 （肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）,图 慢性重型肝炎 （坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）,重型肝炎,细胞免疫 细胞毒性T淋巴细胞（CTL） Th细胞 体液免疫 早期产生大量HBsAb ，形成免疫复合物 激活补体，产生“Arthus”反应 肝细胞凋亡 内毒素 刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子, 肝硬化,活动性肝硬化 肝硬化伴明显炎症 纤维间隔内炎症 假小叶周围碎屑坏死
37、再生结节内炎症病变 静止性肝硬化 假小叶周围边界清楚 间隔内炎症细胞少 结节内炎症轻,图 肝硬化（大体照片）,图 肝硬化（大体照片 小视野）,图 肝硬化（染色后低倍镜照片）,(五) 淤胆型肝炎,毛细胆管内胆栓形成 肝细胞内胆色素滞留，出现小点状色素颗粒 严重者肝细胞呈腺管状排列、吞噬细胞肿胀 汇管区水肿、小胆管扩张、中性粒细胞浸润,(六) 慢性无症状携带者,约10%为肝细胞正常-非活动性携带者 活动性携带者 部分为轻微病变；部分表现为慢性肝炎甚至肝硬化的病理改变 病理改变与临床诊断符合率为40%80%,病理生理, 黄疸,以肝细胞性黄疸为主 肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫
38、肝内小胆管等均可导致淤胆 肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸, 肝性脑病,发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果 血氨及其它毒性物质的潴积 支链氨基酸/芳香氨基酸比例失调 假性神经递质假说 -氨基丁酸（GABA） 常见诱因 上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等, 出血,肝脏合成凝血因子减少 骨髓造血系统受到抑制（再障、血小板减少性紫癜） DIC及继发性纤溶 肝硬化脾功能亢进致血小板减少 胃黏膜广泛的糜烂和溃疡 门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂, 急性肾功能不全 又称“肝肾综合征”,功能性肾衰竭 肾血管痉挛 肾
39、内血液分流 诱因 有消化管出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等, 肝肺综合征,慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征 表现为低氧血症和高动力循环症 原因 肺内毛细管扩张，影响气体交换功能, 腹水,醛固酮分泌过多导致钠潴留 利钠激素的减少导致钠潴留 门脉高压 低蛋白血症 肝硬化结节压迫血窦， 使肝淋巴液生成增多, 继发感染,机体免疫力减退 中性粒细胞功能异常 血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下 侵入性诊疗操作的增加 肠道微生态失调,临床表现,重点,潜伏期,各型潜伏期
40、 甲肝 26周 （平均4周） 乙肝 16月 （平均3月） 丙肝 2周6月（平均40天） 丁肝 4周20周 戊肝 29周 （ 平均6周）, 急性肝炎,急性黄疸型肝炎 甲、戊型多见，总病程24个月 黄疸前期（平均57d）：发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深，转氨酶水平升高 黄疸期（26周）：皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，浓茶样尿，转氨酶升高及血清胆红素升高 恢复期（12月）：黄疸渐退，症状消失，肝脾回缩，肝功能复常,急性无黄疸型肝炎 起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似 可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种 由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染源,
41、各型特点,甲、戊型常有发热，戊型易淤胆，晚期孕妇 及老年患者患戊肝病死率高 乙型部分有血清病样症状，大部分完全恢复 丙型病情轻，但易转慢性 丁型表现为与HBV同时感染Co-infection 、重叠感染Superinfection, 慢性肝炎,常见于乙、丙、丁型肝炎 轻度慢性肝炎 病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大压痛、轻度脾肿大 肝功能指标仅1或2项轻度异常 中度慢性肝炎 居于轻度和重度之间 重度慢性肝炎 有明显或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大，肝功能持续异常 具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现, 重型肝炎（肝衰竭）,占0.2%0.5
42、%，病死率高 病因及诱因复杂 重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等,表现一系列肝衰竭症候群 极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状 有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长, PTA40 黄疸进行性加深，每天TB上升 17.1mol/L 可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等 可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小 胆酶分离，血氨升高,急性肝衰竭（acute liver failure, ALF） 又称暴发型肝炎（fulminant hepatitis） 特征 发病多有诱因。起病急，发病2周内出现度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高，病程
43、不超过三周,根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可分为四类,亚急性肝衰竭（subacute liver failure, SALF） 又称亚急性肝坏死 起病较急，发病15d26周内出现肝衰竭症候群 脑病型 首先出现度以上肝性脑病者 腹水型 首先出现腹水及相关症候者 晚期可有难治性并发症 脑水肿，消化道大出血，严重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调，肝肾综合征 白细胞升高，Hb下降，低胆固醇，低胆碱酯酶 本型病程较长，常超过3周至数月 容易转化为慢性肝炎或肝硬化,慢加急性（亚急性）肝衰竭 （acute-on-chronic liver failure, ACLF） 是在慢性肝病基础上出现的急性肝
44、功能失代偿 慢性肝衰竭（chronic liver failure, CLF） 是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿,分期 根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭分为早期、中期和晚期 早期 极度乏力，明显厌食、腹胀等严重消化道症状 黄疸进行性加深（TB171mol/L或每日上升17.1mol/L） 有出血倾向，30PTA40 未出现肝性脑病或明显腹水,中期 肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者 出现度以下肝性脑病和/或明显腹水 出血倾向明显（出血点或瘀斑） 且20PTA30,晚
45、期 在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者 有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大 出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等 出现度以上肝性脑病 有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），PTA20, 淤胆型肝炎,亦称毛细胆管炎型肝炎 急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但症状轻 慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生 有梗阻性黄疸临床表现：巩膜、皮肤黄染，消化道症状较轻，皮肤瘙痒，大便颜色变浅，肝大 肝功能检查血清总胆红素明显升高，以直接胆红素为主，-GT或GGT，ALP或AKP，TBA，CHO等升高；ALT,AST升高不明显，PT无明显延长，PTA60 应与肝外梗阻性黄
46、疸鉴别, 肝炎肝硬化,根据肝脏炎症情况分为两型 活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，常有转氨酶升高、白蛋白下降 静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性,根据肝组织病理及临床表现分为两型,代偿性肝硬化 早期肝硬化，属Child-Pugh A级 ALB35g/L TBil60% 无明显肝功能衰竭表现 无腹水、肝性脑病或上消化道出血,失代偿性肝硬化 中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级 有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素35mol/L，凝血酶原活动度60% 有腹水、肝性脑病及上消化道出血, 特殊人群的肝炎,小儿病毒性肝炎 多为黄疸型，以
47、甲肝为主 婴儿肝炎病情常较重，可发展为急性重型肝炎 感染HBV后，多为隐性感染，易成为HBsAg携带者 小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻,老年病毒性肝炎 老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见 黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长 淤胆型较多见，合并症较多 重型肝炎比例高，病死率较高,妊娠合并肝炎 病情较重，尤其以妊娠后期为严重 消化道症状较明显，产后大出血多见 较易发展为肝衰竭，病死率较高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）,图 瘀斑（手）,图 瘀点（腹部）,图 脐疝,图 腹壁静脉曲张,实验室检查, 肝功能检查,血清酶测定 ALT 反映肝细胞功能的最常用指标 AST 存在于线粒体中，
48、意义与ALT相同 ALP 肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高 -GT 肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高 CHE 提示肝脏储备能力，肝功能有明显损害时可下降,重点,胆红素测定 黄疸型肝炎患者血清胆红素升高 重型肝炎患者血清总胆红素常超过171mol/L 血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关 血清蛋白测定 慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时血清白蛋白浓度下降 血清球蛋白浓度上升 白蛋白/球蛋白（A/G）比例下降甚至倒置,凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PTA）,PT和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度,Vit K依赖性凝血因子：、 主要由肝脏合成的凝血因子：、 因子半衰期最短 PT主要检测外源性凝血系统中、等活性,正常值：PT 1214秒,PTA,PT