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1、RAS阻断剂治疗高血压优势 强效降压 全面保护 43项临床研究荟萃分析： ARB单药降压疗效类似 Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426 血压与基线的变化 (mm Hg) 科素亚 50 100 mg (n=2217) 厄贝沙坦 150 300 mg (n=610) 缬沙坦 80 160 mg (n=855) 坎地沙坦 8-32 mg (n=593) 各组间组间 收缩压缩压 和舒张压张压 均无显显著性差异（P=NS） -13.1 -12.4 -13.8 -14.7 -10 -9.6 -10.4 -9.5 -20 -15 -10 -5 0 SBP DBP SBP D
2、BP SBP DBP SBP DBP 血压与基线的变化 (mm Hg) 科素亚方案 (n=121) 卡维地洛方案 (n=114) 氨氯地平方案 (n=114) 依那普利方案 (n=114) Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641 各组间组间 收缩压缩压 和舒张压张压 均无显显著性差异（P=NS） ARB降压疗效与CCB、ACEI和阻滞剂相当 SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP -23 -24 -22-22 -13 -12 -13 -12 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 SBP DBP SBP
3、DBP SBP DBP SBP DBP 最初处方氯沙坦的患者第1年和第4年持续服用的比例最高 46.5% 40.7% 34.7% 16.4% 氯沙坦ACEI钙拮抗剂受体 阻滞剂 利尿剂 持续服用最初处方药物的患者比例(%) P = nS 50.9% P 0.01 Conlin PR, et al. Clin Ther 2001; 12(23) : 1999-2010 ARBARB强效降压：依从性优于其它类药物强效降压：依从性优于其它类药物 0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 第1年 第4年 肾小球滤过率（GFR） 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化 Adapted from
4、Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. Th
5、e Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188 A II AT1 受体 动脉粥样硬化* 血管收缩 血管肥大 内皮功能紊乱 左心室肥大（LVH） 纤维化 重塑 凋亡 卒中 死亡 *临床前期资料 高血压 心衰 心梗（MI） 肾衰 血管紧
6、张素II的病理生理作用 主要通过AT1受体介导 2007 ESH/ESC 高血压指南- ARB的适用范围增加至8种 ARB适用范围围增加至8种 心衰 心梗后 糖尿病肾肾病 蛋白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房颤颤 代谢综谢综 合征 ACEI导导致咳嗽 系统RAS作用 血流动力学，应付急性状态为主 局部RAS作用 慢性且持续，主要参与组织修复改造和结构重塑 RAS作用由两部分组成 心衰时心脏产生血管紧张素II水平 随心功能减退严重程度而上升 Circulation Research 11, 964 2001 血管紧张素原基因转染到心脏 可导致严重病变 Mazzolai et al Hypertens
7、ion April 2000 Hypertension. 2005;46:426-432 Europace (2004) 5, S5eS19 众多临床试验证实阻断RAS(ACEI ARB) 可减少房颤发生，而CCB无此作用 AngII 可能导致AF发作或复发的机制 Nature 415;219,2002 Direct stimulation of sympathetic N in the heart AngII作用远超过单纯对血流动力学的作用 蛋白尿 诱导反应性氧种族 诱导化学因子 肾小球、小管 细胞生长 损伤样4 受体上调 肾小管转运体 增加小管HDL和白蛋白摄入 代谢作用 抑制NO合 成
8、细胞凋亡 肾小球血流动力学 血管紧张素II 刺激细胞外基质合成 抑制细胞外基质转化 -14 -8 -5 -2 -18 -15 -12 -9 -6 -3 0 LVMI与基线的变化g/M2 氯沙坦方案 (n=121) 卡维地洛方案 (n=114) 氨氯地平方案 (n=114) 依那普利方案 (n=114) + * P0.001, + P0.01 与基线相比 * ARB降低LVMI优于氨氯地平和卡维地洛 Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641 P0.05 与氨氯地平和卡维地洛相比 房颤复发比例 % 随着药物剂量增加ARB组 房颤复发比例显著降低
9、 5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650 抑制RAS系统可改善糖代谢！ 作用机制？ 改善胰岛素抵抗？ 促进胰岛素分泌？ RAS与胰岛素抵抗 RAS和胰岛素信号传导路径的交互作用 AngII抑制胰岛素PI3激酶途径的代谢作用,促进 MAP激酶途径的增殖效应 胰岛素抵抗时高血糖和胰岛素则会提高血管紧张素原、AngII、 AT1受体表达从而激活RAS 局部RAS过度兴奋 胰腺：结构重塑、氧化应激 脂肪：调控前脂肪细胞的分化 胰岛素抵抗RAS过度兴奋 AngII引起胰岛素抵抗
10、AngII抑制前脂肪细胞分化 引起胰岛素抵抗 Sharma, et al. Hypertension. 2002;40:609-611. ARB改善胰岛素抵抗可能机制 改善周围循环 提高血钾水平有利胰腺素作用 改善胰岛素受体结合后信号传递 抑制脂肪组织中RAS有利於脂肪细胞正常代谢 保护胰岛细胞功能 ARB增加胰岛素敏感性 vs 阿替洛尔 LIFE亚组研究：高血压伴LVH患者 治疗3年后变化 氯沙坦组 阿替洛尔组 最小前臂血管阻力 + 4.3% + 27% P0.05 胰岛素敏感性（M/IG） + 24% - 14% P0.01 氯沙坦组和阿替洛尔组降压疗效相当 氯沙坦逆转外周血管结构重塑，增
11、加胰岛素敏感性 Michael, et al. J Hypertens, 2005; 23: 891-898 最小前臂血管阻力与胰岛素敏感性成负相关（r=-0.16,P0.05） ARB改善胰岛素抵抗 vs 氨氯地平 2型糖尿病肾病患者 治疗3个月后变化 氯沙坦 氨氯地平 P 100mg 10mg 空腹血糖(mmol/L) - 0.83 -0.13 0.01 AUC 葡萄糖(mmol/L120min) -298 15.6 0.01 AUC C肽(ng/ml 120min) 49 1.8 0.01 胰岛素敏感指数（%） 0.7 -0.01 0.02 Jin, et al.Nephrol Dial
12、 Transplant, 2007;2(17):1-7 氯沙坦具有独特的降低尿酸的作用 Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50 8 8 氯氯沙坦 厄贝贝沙坦 周 700 600 500 400 300 200 0 基线4 n=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者 血清尿酸(mol/L) P0.001 P0.001 LIFE研究：ARB更有效降低颈动脉肥厚 内皮中层的变化(%) 内膜中层厚度在第3年时自基线的变化 7.9 % 1.7 % p0.05 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 阿替洛尔 (n=22) 氯沙坦 (n=23) ARB预防动
13、脉粥样硬化 对照组对照组氯沙坦氯沙坦 冠状动脉内膜 * p 0.01 LADLCX 0.000 0.025 0.050 0.075 * * mm2 Strawn et al. Circulation, 2000; 101: 1586-1593 LIFE研究证实ARB 更有效降低高血压患者白蛋白尿 *Wilcoxon 队列均 p0.001 事件 (年) 相比于基线的中位数变化 (mg/mmol) * * * * * Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 12345 阿替洛尔 科
14、素亚 LIFE研究：ARB降压以外的益处 氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下 进一步降低心血管复合事件危险达13% 进一步降低脑卒中危险达25% 进一步逆转左室肥厚 进一步降低新发房颤达33% 进一步改善 IMT 进一步降低白蛋白尿 进一步降低新发糖尿病危险25% Dahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003 RAS阻断剂治疗高血压存在的问题 单药治疗达标率低 单药只使40%甚至更少的病人血压达标 单药只干预一种升压机制 ARBs降压疗效的荟萃分析 43项研究，11281例 DBP(mmHg) 降压有效率(%) 单药低剂量 8.2-8.9
15、 50 单药高剂量 9.5-10.4 55 低剂量+HCTZ 9.9-13.6 70 Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 MEAN SYSTOLIC CHANGE (SD) FROM BASELINE (mmHg) L50 L50/ HCTZ12.5 L100/ HCTZ25 HCTZ25 HCTZ12.5 HCTZ6.25 1.2mm Hg P=NS -1.9mm Hg P=NS -5.8mm Hg -5.3mm Hg ARB与HCTZ联合治疗明显增强降压作用 MacKay et al.
16、 Arch Int Med 1996; 156:278 ARB固定复方制剂比ARB单药能更有效地控制血压 缬沙坦80mg治疗4周后, 以海捷亚替换治疗4周。 -4.9 -8.6 -13.2 -16.7 -25 -20 -15 -10 -5 0 SiDBPSiSBPSiDBPSiSBP 血压降低（mmHg） 缬沙坦80mg （治疗4周） 海捷亚 （替换治疗4周） * P 0.001 Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64 对于缬沙坦单药治疗4周未达标者，换用海捷亚后血压控制率（ SiDBP 90 mmHg）高达72！ 缬沙坦
17、80mg （n=231） 海捷亚 氯沙坦50mg氢氯噻嗪12.5mg （n=165） 强效降压：ARB固定复方制剂在ARB 单药基础显著提高达标率 Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64 31MERIT-HF, AHA nov 98 Dusing R et al. Blood Pressure. 1998;7:313-315. 高血压治疗中改变方案原因 5050 4040 3030 2020 1010 0 0 血压 控制不佳 不良事件 患者 不满意 依从性差费用高 5050 4040 3030 2020 1010 0 0
18、（） n=1603例 48.4% 30.1% 20.0% 16.8% 4.9% （德国） 32MERIT-HF, AHA nov 98 Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan + HCTZ (HEAALTH) 33MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH study Primary objective: Measure the percentage of patients who reach BP goal* after 8 weeks of treatment (titration up
19、to losartan/HCTZ 100mg/12.5mg) in those who were sub optimally treated with Mono therapies (ARB or ACE) *BP Goal: Trough sitting DBP 90 mmHg (non-diabetics) 80 mmHg (diabetics) Data on File, MSD 34MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Secondary objectives: 1. Measure mean changes from baseline to endpoint in
20、 SiDBP and SiSBP 2. Responder rate (i.e. % of pts who reach BP goal or at least 10 mmHg decrease in SiDBP) 3. Percentage of patients who reach BP goal after 4 and 12 weeks 4. Estimate safety profile and tolerability Data on File, MSD 35MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Tertiary objectives: Estimate losar
21、tan/HCTZ efficacy in patient subgroups Diabetics ECG-LVH Obesity BP goal Responder rate Measure mean change in microalbuminuria Measure mean change in Framingham stroke risk score Data on File, MSD 36MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Week -1Week 0Week 4Week 8Week 12 Losartan 50 mg /HCTZ 12.5 mg Losartan
22、100 mg /HCTZ 12.5 mg Losartan 100 mg /HCTZ 25 mg Data on File, MSD 37MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Results (primary variable) Adapted from Data on File, MSD Full set analysis population 38MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-I Adapted from Data on F
23、ile, MSD Full set analysis population 39MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-I Refs: 1. Data on File, MSD; 2. Kim KS, et al. Paper presented at: 6th Annual Asian-Pacific Congress of Hypertension; November 2007; Beijing, China ; APCH2007-01-015. Ful
24、l set analysis population40MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Framingham Stroke Risk Adapted from Data on File, MSD Full set analysis population 41MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Subpopulation analysis Patients who reached BP goal* after 8 weeks of treatment Subpopulatio n Patients who reached goal (%) 95% C
25、I Diabetes (N=48) 23 (47.9%)(37.2, 66.7) LVH (N=38) 28 (73.7%)(56.9, 86.6) Obesity (N=250) 179 (71.6%)(65.6, 77.1) *BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80 mmHg (for diabetics) Data on File, MSD 42MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Subpopulation analysis Patients who reached BP goal or at least 10 mmHg de
26、crease in SiDBP after 8 weeks of treatment SubpopulationPatients who responded (%)95% CI Diabetes (N=48) 31 (64.6%)(49.5, 77.8) LVH (N=38) 29 (76.3%)(59.8, 88.6) Obesity (N=250) 187 (74.8%)(68.9, 80.1) *BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80 mmHg (for diabetics) Data on File, MSD 43MERIT-HF, AHA no
27、v 98 HEAALTH Microalbuminuria BaselineTreatmen t Change from baseline NMean (SD) Mean (SD) Mean (SE) 95% CI for Change baseline 364 4.65 (12.54) 3.21 (9.96) -1.43 (0.70) (-2.82, -0.05) Data on File, MSD 44MERIT-HF, AHA nov 98 Conclusions Asian patients who were not controlled on ACE-I or ARB monothe
28、rapy were better controlled on losartan/HCTZ combination 73.5% reached BP target after 8 weeks of treatment Mean BP reduction from baseline: 16.68/12.14mmHg High compliance rate (98.7%) Well-tolerated Losartan/HCTZ combination also associated with Framingham Stroke Risk Microalbuminuria Effective in patients with diabetes, LVH, obesity 45MERIT-HF, AHA nov 98 总结 RAS阻断治疗高血压的优势在于确证的降压作 用和全面的靶器官保护。 推广ARB固定复方制剂能体现高血压治疗强化 、优化、简化的趋势，能更好地提高血压控制 率，其优势体现在降压疗效、副反应小、依从 性高多个方面。其中以海捷亚为代表的ARB 小量HCTZ制剂尤其值得推荐。 46MERIT-HF, AHA nov 98 谢 谢！ 47MERIT-HF, AHA nov 98