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1、利尿药 diuretics 利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水的排 出，使尿量增多的药物。 按照作用强度分三类： 高效利尿药：呋塞米（速尿） 中效利尿药：氢氯噻嗪 低效利尿药：螺内酯、氨苯喋啶、乙酰唑胺,一、利尿药作用的生理学基础 尿液的形成过程 肾单位 肾小体 肾小球 滤过 原尿 肾小囊 肾小管 近曲小管 髓袢 再吸收、分泌 终尿 远曲小管 集合管,肾小球的滤过 24h 原尿 180L 终尿 1-2L 再吸收 99% 排除 1%,肾小管的作用 近曲小管 特点: 70NaCl ，85NaHCO3 ，50%K+, 100% glucose 被再吸收. 离子吸收的同时伴随水的吸收，小管内液体的 渗
2、透压不变 存在有机酸的分泌系统，某些药物也由此分泌,碳酸酐酶（CA） Carbonic anhydrase,低效利尿药 乙酰唑胺,(-),Renal interstitium,对Na+再吸收通过两个环节： 存在于基侧膜上的钠泵 (Na+-K+-ATP酶) 管腔膜上的Na+-H+反向转 运体(antiporter) 胞内H+来源： CO2+H2OH2CO3H+HCO3-,髓绊升支粗段髓质和皮质部 特点： 再吸收原尿中的约30%-35% Na+ ，无H2O的重吸收 直接影响尿液的稀释过程，间接影响尿液的浓缩过程 依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共同转运系统，是高效利尿药的重要作用部位。 Ca
3、2+ and Mg2+的主要再吸收部位,管腔膜侧存在Na+-K+-2Cl-共同转运系统(co-transportor) Ca2+ and Mg2+的主要再吸收部位，由K+驱动，Ca2+被动再吸收 。,高效利尿药 呋塞米,(-),Dilution of urine,Urine is concentrated in collecting duct by generation of a hyperosmotic medullary interstitium via the countercurrent multiplier system.,此段对水不通透，随着NaCl等电解质的再吸收，原尿渗透压逐渐
4、降低稀释功能 转运到髓质间液中的NaCl在逆流倍增机制的作用下，与尿素一起共同形成髓质高渗区，低渗尿流经集合管时，在抗利尿激素调节下，大量的水被再吸收浓缩功能 作用于髓绊升支粗段髓质和皮质部的药物（呋塞米）影响尿液形成的稀释和浓缩功能 利尿作用强。,远曲小管（近端） 再吸收10% Na+ ，无H2O的重吸收 仅影响尿液的稀释过程 由Na+-Cl-共同转运体介导产生作用，是中效利尿药（氢氯噻嗪）的作用部位 Ca2+以主动转运的方式被再吸收,重吸收原尿中10的Na+，无H2O的重吸收,由位于管腔膜的Na+-Cl-共同转运体介导。 Ca2+通过管腔膜上的Ca2+ 通道和基侧膜的Na+- Ca2+交换
5、，在甲状旁腺素（PTH）调节下，主动再吸收。,中效利尿药 氢氯噻嗪,(-),Note: Ca2+reabsorption mechanism here is different from that in thick ascending lime of loop of henle. Therefore diuretics acting on these two parts will produce contrary effects on Ca2+ excretion.,What is the difference between the two parts in Ca2+excretion?,远
6、曲小管远端和集合管 特点: 重吸收 5% Na+ 对水通透性强 显著影响K+的转运 调节尿量,Na+再吸收与K+排泌受醛固酮调节。 集合管对水的重吸收受ADH的调节。 低效利尿药的作用部位,AQP2,AQP3,4,利尿药的分类,高效利尿药 抑制 Na+-K+-2Cl- cotransport 呋塞米 中效利尿药 抑制 Na+-Cl- cotransport 氢氯噻嗪 低效利尿药 碳酸苷酶抑制剂 乙酰唑胺 保钾利尿药 螺内酯, 阿米洛利,二、常用利尿药,（一）高效能利尿药（袢利尿药） 呋噻米 furosemide（速尿，呋喃苯胺酸） 布美他尼 bumetanide（丁苯氧酸） 依他尼酸 etha
7、crynic acid（利尿酸）,体内过程 显效快（呋噻米口服30 min，静注5min）， 排泄快，t 1/2 1.0h，肾功不全可延长10h。,药理作用 迅速、强大，持续时间短。 使肾小管对Na+重吸收降低约20%左右，持续给予大剂量可使成人24h 排尿5060L。 1. 利尿作用 作用部位： 髓袢升支粗段皮质部和髓质部 作用机制： 抑制Na+-K+-2Cl-共同转运体尿中Na+、K+、Cl- 排出稀释功能；髓质高渗压水的重吸收浓缩功能 K +排出 Mg2+、Ca2+排出 血容量减少使醛固酮分泌增多，K +排泄增多,furosemide,Inhibit the luminal Na+/K+
8、/2Cl- transporter in the thick ascending limb of Henles loop. Reduce the reabsorption of NaCl and K+. Diminish the lumen-positive potential that derives from K+ recycling Cause an increase in Ca2+ and Mg2+ excretion. Since Ca2+ is actively reabsorbed in the distal convoluted tubule, loop diuretics d
9、o not generally cause hypocalcemia.,2. 大量的低渗尿排出，大量Na+、K+、Cl- 、Mg2+、Ca2+ 随尿排出。 3. 促进肾脏前列腺素合成，扩张肾脏血管，并可直接扩张其他部位血管床，影响血流动力学，对心衰患者能迅速增加静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。,临床应用 严重水肿 急性肺水肿和脑水肿 利尿血容量及细胞外液 回心血量减少； 扩张静脉回心血量 肺水肿减轻； 利尿血液浓缩血浆渗透压减轻脑水肿。 尤其适用于脑水肿合并左心衰。 急慢性肾功能衰竭,加速毒物排泄 高钙血症，高血压危象的辅助治疗 高血钾症 不良反应 水和电解质紊乱 低血容量，低血钠，低
10、氯性碱中毒，低钾血症，低镁血症。低钾可增加强心苷的心脏毒性。晚期肝硬化患者易诱发肝昏迷。注意补钾或合用留钾利尿药。补钾的同时注意补镁。,肝昏迷的原因： 当血钾低时，细胞内的K+向细胞外移动， 细胞外的H+进入细胞内，细胞外低H+ ，此 时NH3/ NH4 +反应进行障碍，血氨，肝功 正常时血氨转化为尿素排出，肝功低下时， 氨的转化，氨通过血脑屏障进入脑组织， 影响ATP合成能量昏迷。,耳毒性 肾功不全或合用其他耳毒性药物时易发生。（布美他尼耳毒性最小） 高尿酸血症 呋噻米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出减少，导致高尿酸血症而诱发痛风。 消化道症状，白细胞、血小板减少，过敏反应（皮疹、嗜酸性
11、细胞增多、间质性肾炎等）。,（二）中效利尿药,噻嗪类： 氯噻嗪 chlorothiazide 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氢氟噻嗪 hydroflumethiazide,药理作用 1. 利尿作用 温和持久。 作用机制： 抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转运体，抑制NaCl 再吸收。 促进基质膜Na+-Ca2+交换 Ca2+重吸收尿Ca2+； 促进K+-Na+交换排出K+；,Inhibit NaCl reabsoption from luminal side of epithelial cells in the distal convoluted tubule by bl
12、ocking the Na+-Cl- co-transporter. The lower intracellular Na+ would enhance Na+/Ca2+ exchange in the basolateral membrane, increasing overall reabsorption of Ca2+,thiozides,2. 降压作用 基础降压药。长期与短期应用降压机制不同。 3 .抗利尿作用 明显减少尿崩症患者的尿量和烦渴 临床应用 1. 水肿：轻、中度心源性水肿，轻度肾功能损害性水肿，肝硬化腹水合用螺内酯 2. 高血压 3. 尿崩症 4. 特发性高尿钙伴有肾结石者
13、。,不良反应 1. 电解质紊乱 2. 高尿酸血症 细胞外液容量减少致使近曲小管对尿酸的再吸收增加，痛风者慎用。 3. 高血糖： 降低糖耐量，糖尿病者慎用； 高血脂： 增加血清胆固醇和 LDL-cho，并伴有HDL的减少。 4. 过敏反应 皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、 血小板减少、坏死性胰腺炎。,（三）低效能利尿药 作用弱，少单用，一般不作首选。 包括留钾利尿药和碳酸酐酶抑制药。,药理作用 化学结构与醛固酮相似，是醛固酮的竞争性拮抗药，竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的 K+-Na+交换过程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出减少 留钾利尿药。,螺内酯 spironol
14、actone，（安体舒通）,特点：仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，排钠能力低，作用弱、显效慢、持续长。 临床应用 治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝硬化和肾病综合征水肿 充血性心力衰竭。 不良反应 轻，少数有头痛、困倦、精神紊乱；久用可致高血钾，尤其在肾功不良时；性激素样副作用，如男子乳腺发育，妇女多毛症等。,Amiloride,氨苯蝶啶（triamterene） 阿米洛利（amiloride） 作用于远曲小管末端和集合管， 阻滞钠通道而减少对Na+的再吸 收，又因Na+的减少使管腔的负 电位降低，使K+分泌的驱动， 产生了排钠保钾的利尿作用留 钾利尿药。通常与排钾利尿药合 用治疗顽固性水
15、肿。,乙酰唑胺 （acetazolamide） 作用及机制 作用在近曲小管，抑制碳酸酐酶（CA） H+-Na+交换，Na+、水和重碳酸盐排出 利尿，很弱。 抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的生成，降低眼内压。 用于青光眼和脑水肿的治疗。,脱水药 osmotic diuretics 渗透性利尿药,共同特点： 静注后不易通过毛细血管进入组织； 易经肾小球滤过； 不被或少被肾小管重吸收； 在肾小管几乎不代谢。,甘露醇 mannitol（20%高渗液） 药理作用 1. 脱水作用 迅速提高血浆渗透压组织间的 水分向血浆转移 2. 利尿作用 组织脱水血容量及肾小球滤 过率
16、在肾小管中几乎不吸收原尿渗透压 使近曲小管和髓袢降支细段对水的重吸收 抑制髓袢升支再吸收Na+ 髓质高渗区的渗透 压 抑制集合管对水的再吸收。,应用 1.脑水肿、青光眼 降低颅内压的首选药； 2.预防急性肾功能衰竭 脱水可减轻肾间质水肿；阻滞水分在肾小管的再吸收，维持足够的尿量，稀释有害物质，保护肾小管免于坏死。 不良反应 少，注射过快有一过性头痛，旋晕，视力模糊，CHF患者可增加心脏负荷，禁用。,山梨醇 sorbitol （25%高渗液）作用同甘露醇，因在肝内转化为糖元作用较弱。 葡萄糖 glucose （50%高渗液静注）可部分从血管弥散进入组织中，并易被代谢，故作用弱不持久。用于脑水肿和急性肺水肿。Glucose可进入脑脊液使颅内压回升引起“反跳”，与mannitol交替应用。 。,