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1、DN的发病机理(二),2.代谢紊乱 A 1. 高血糖和多元醇旁路亢进可使肾基底膜增 厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR) 下降 速度快； 2. DCCT已证实血糖控制良好者发生微血管 病变少 ; 3. 也有证据表明，用醛糖还原酶抑制剂可防 止 DM发生DN,DN的发病机理(二),B 脂代谢紊乱 高胆固醇(TC)可促进GFR的下降速度和肾小球硬化的发展。有证据显示，降低血TC后可使尿蛋白的排泄率减低 C 高血压 促进肾小球硬化的发生与发展，有原发性高压家族史的DM患者发生DN危险性增加3倍。血压昼夜节律失常对DN发展有重要影响，夜间血压不降可使GFR下降速率加快,DN的发病机理(三),3.
2、肾脏血液动力学改变 在DN发展上起重要作用 在DM一开始就可以有肾脏增生肥大，但组织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量增多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球滤 过率增高2040。 肾小球高滤过与DN的形成和发展显著相关,世健会中国糖尿病教育项目,DN的发病机理(三),已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压和 高滤过可延缓DN的形成与发展，引起肾小球高滤过的原因 1)高血糖 2)高蛋白摄入 3)肾体积增大，致滤过面积增大 4)血管活性物质如血 管紧张素(A)、内皮素(ET)、NO、心 钠素、胰岛素样生长因子(IGF)以及伴随出现的胰高血糖素及生长激素增高等,世健会中国糖尿病教育项目,DN的发病机理(三
3、),肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白 但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加 但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿发展至肾功能不全,世健会中国糖尿病教育项目,DN的发病机理(四),4.细胞生长因子 由于DM时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部 细胞生长因子的改变，而在DN发生发展中起一定 作用，例如：转化生长因子(TGF-)、 胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、 Ang,ET(内皮素
4、)和前列腺素等 可影响肾脏血流动力学改变，并促进肾小球系膜细胞增殖、肥大和胶原合成，最终导致肾小球硬化,世健会中国糖尿病教育项目,DN的发病机理(五),5氧化应激 高血糖可产生大量氧自由基，抗氧化能力下降，发生氧化应激，激活蛋白激酶C，使肾脏TGF-mRNA和纤维连接蛋白的表达增加，造成肾脏损伤,病理-肾小球,结节性肾小球硬化 最具特征性 即K-W 结节, 见于25% 以上的DN 尸检病例。其病变位于肾小球周边的毛细血管袢中央, 直径20-200um,近似圆形或锥形，结界外周可见同心圆形排列的系膜细胞核，HE 和PA S 染色呈均一的、分界明确分层交织的嗜酸性物质 推测该结节与肾小球毛细血管微
5、血管瘤破裂及系膜裂解成有机片段后的修复性损伤有关, 此改变在DN 中具有特异性, 常与弥漫性肾小球硬化并存。,正常肾小球,Thickening of the basement membrane ( DM-GBM ) ( normal GBM),Excess production of type IV collagen by epithelial cells Degree of thickening : No relation to renal function (related to duration period of hyperglycemia),Nodular sclerosis ( K
6、immelstiel-Wilsons nodule) (Masson trichrome stain) normal nodular sclerosis,Accumulation of increased mesangial matrix,病理-肾小球,弥漫性肾小球硬化 表现为毛细血管壁增厚和系膜区扩张, 但整个肾小球病变并非一致, 75%的DN 有此改变, 无特异性, 可单独出现或与结节型硬化并存。,病理-肾小球,渗出性改变 肾小囊玻璃滴状病变 糖尿病肾小球硬化症的特异性病变。可见肾小囊基底膜与壁层上皮细胞间出现均质腊样或玻璃样蛋白滴，体积大小不等。 肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变 位于肾
7、小球毛细血管基底膜和内皮细胞之间，属于渗出性病变，严重时可导致毛细墩管腔狭窄或肾小囊粘连。肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变不只见于糖尿病肾小球硬化症，还可见于局灶节段性肾小球硬化症、返流性肾病、细动脉硬化性肾小球病 。 肾小囊玻璃滴状病变和肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变PASM染色呈黑色，PAS染色和Masson染色呈红色。这两种病变是糖尿病肾小球硬化症进展期的表现。,Exudative lesion ( or Insudative lesion ) HE stain PAM-HE stain,Insudation of serum components into subendothelia
8、l space,Capsular droplet,exudative lesion (with nodular sclerosis),normal,病理-肾血管,DN 肾小球常伴有出、入球小动脉的显著玻璃样变, 而高血压只有入球小动脉玻璃样变。,Hyalinosis in both afferent and efferent arterioles (highly diagnostic for diabeticnephropathy),Hyaline-arteriolosclerosis of the afferent arteriole,病理-小管间质,小管间质可见一些非特异性改变如肾小管变性萎缩、间质可有炎症细胞浸润及晚期纤维化。,