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1、人胰岛素生产的历史人胰岛素生产的历史 生产产年代技术术发发明的科学家 1963年从人尸体胰腺中 提取 Mirdky等 1974年从氨基酸中化学 合成 Sieber等 1979-1981年通过过DNA技术术生 物合成 Goeddel等及 Chance等 1980年通过过猪胰岛岛素的 酶置换换 Markussen 人胰岛素的制造人胰岛素的制造 l l 胰岛素的基因工程胰岛素的基因工程 l l 酿造酿造与提取与提取 l l 胰岛素前质体的转换胰岛素前质体的转换 l l 提纯提纯 人胰岛素种类人胰岛素种类 l l 诺和灵系列：诺和灵诺和灵系列：诺和灵R R、诺和灵诺和灵N N 、 诺和灵诺和灵3030
2、R R、诺和灵诺和灵5050R R 、 l l 优泌林系列：优泌林优泌林系列：优泌林R R、优泌林优泌林N N 优泌林优泌林3030R R l l 甘舒霖系列：甘舒霖甘舒霖系列：甘舒霖R R、甘舒霖甘舒霖N N 、 甘舒霖甘舒霖3030R R、甘舒霖甘舒霖5050R R 通过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类 短效 诺和灵R 黄色 中效 诺和灵N 绿色 预混 诺和灵30R 红棕色 预混 诺和灵50R 灰色 目目前前胰岛素治疗的问题胰岛素治疗的问题 短效胰岛素短效胰岛素 l l 皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢 l l 作用时间长作用时间长 l l 早期餐后高血糖和随后的下一餐前的早期餐后高血糖
3、和随后的下一餐前的 低血糖危险升高低血糖危险升高 l l 餐前餐前3030分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素依从性差依从性差 中效胰岛素中效胰岛素 存在峰值，作用时间不够长存在峰值，作用时间不够长 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 l l 目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和 代谢比单体胰岛素慢代谢比单体胰岛素慢 l l 胰岛素胰岛素B B链第链第2828位是容易聚合的关键部位位是容易聚合的关键部位( (B B28 28是 是 脯氨酸脯氨酸) )，使用基因重组技术，使用基因重组技术, ,将该位置氨基酸将该位置氨基酸 进行替换进行替换 l l 替换后使其表现
4、出单体胰岛素的特性替换后使其表现出单体胰岛素的特性- - 与锌与锌 离子的亲和力较低离子的亲和力较低, , 吸收快吸收快, , 代谢快，作用时代谢快，作用时 间短间短 超短效胰岛素类似物的种类超短效胰岛素类似物的种类 l l Insulin Insulin AspartAspart, , 商品名诺和锐商品名诺和锐, , 丹麦诺和诺丹麦诺和诺 德公司生产德公司生产( (B28B28脯、门冬）；诺和锐脯、门冬）；诺和锐3030 l l Insulin Insulin LisproLispro， 商品名优泌乐，美国礼来商品名优泌乐，美国礼来 公司生产（公司生产（B29B29赖、赖、B28B28脯交换
5、脯交换） l l 2121世纪世纪 诺和锐单个氨基酸替代诺和锐单个氨基酸替代 AspAsp B28B28 A21A21 B1B1 ProPro TyrTyr TyrTyr TyrTyr ThrThr ThrThr LysLys GlyGly IIeIIe ValVal GluGlu GinGin CysCys CysCys ThrThrSerSer IIeIIeCysCys SerSer LeuLeu PhePhe PhePheGlyGly ArgArg GlyGly GluGlu AsnAsnCysCys AsnAsn GluGlu LeuLeu GinGin CysCys LeuLeu T
6、yrTyr LeuLeu AlaAla ValVal GluGlu ValVal LeuLeu SerSer GlyGly HisHis CysCys LeuLeu HisHis GinGin ValValAsnAsnPhePhe B20B20 B30B30 A1A1 Aspart(Aspart(诺和锐诺和锐) ) 与与LisproLispro的区别的区别 GlyThrGluPheTyrProLysThr GlyThrGluPheTyrAspLysThr 23 24 25 26 27 28 29 30 Insulin Aspart GlyThrGluPheTyrLysProThrLispro
7、23 24 25 26 27 28 29 30 胰岛素类似物胰岛素类似物Insulin AspartInsulin Aspart的特性的特性 l l 独特的人独特的人胰岛素类似胰岛素类似物物 l l 使用基因使用基因技术重组而成技术重组而成 l l B28B28位的脯氨酸位的脯氨酸 ( (Pro) Pro) 被天门冬氨酸被天门冬氨酸 ( (Asp)Asp)所替代，所替代， l l 减少六聚体聚合反应减少六聚体聚合反应 l l 比常规胰岛素吸收更为迅速比常规胰岛素吸收更为迅速 l l 可以安全有效地应用于可以安全有效地应用于CSIICSII 胰岛素类似物Insulin Lispro的特性 l l
8、 结构：结构： l l B B链的链的2828脯和脯和2929的赖的赖ProlysProlys调换位置调换位置 l l 结果：起效快结果：起效快 l l 由由6 6聚体变为单体的速度加快，吸收加快聚体变为单体的速度加快，吸收加快 常规人胰岛素 迅速解离迅速解离 胰岛素类似物 Aspart，Lispro 峰值时间=80120 分 峰值时间=4050 分 毛细血管壁 皮下组织 速速效胰岛素类似物的优点效胰岛素类似物的优点 l l 可获得可获得较低的餐后较低的餐后1 1小时和小时和2 2小时血糖小时血糖，更好的更好的 降低降低HbA1c HbA1c 的效果的效果 l l 低血糖发生较少低血糖发生较少
9、 l l 更灵活的生活方式更灵活的生活方式 l l 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控 制更有效制更有效 诺和锐与中性可溶性人胰岛 素对比: 诺诺和锐锐 中性可溶性 人胰岛岛素 起效时间时间10-20分钟钟30分钟钟 达峰时间时间40分钟钟1-3小时时 作用持续时续时 间间 3-5小时时8小时时 生理性的基础胰岛素分泌 正常胰腺分泌基础胰岛素的特点 l24h内都有内源性基础胰岛素分泌 l相对恒定的胰岛素浓度，没有峰值 Bolli GB et al. Bolli GB et al. DiabetologiaDiabetologia. 1999;42:
10、1151-1167 1999;42:1151-1167. 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 DetemirDetemir可与血液循环中的白蛋白结合可与血液循环中的白蛋白结合, ,循环循环 于血液中于血液中, ,并可与细胞胰岛素受体结合并可与细胞胰岛素受体结合, ,同时脱离同时脱离 白蛋白。白蛋白。 上述上述Detemir -Detemir -白蛋白复合物延长了胰白蛋白复合物延长了胰 岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血 糖，而不易引起低血糖。糖，而不易引起低血糖。 诺和锐诺和锐3030：30%30%门冬胰岛素，门冬胰岛素，70%70%精蛋白结合精
11、蛋白结合 的结晶门冬胰岛素。即模拟了胰岛素一相分泌的的结晶门冬胰岛素。即模拟了胰岛素一相分泌的 同时有提供了基础胰岛素的分泌。同时有提供了基础胰岛素的分泌。 慢作用长效胰岛素类似物慢作用长效胰岛素类似物- -Insulin Insulin detemir detemir Thr Glu Lys ValPhe Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser CysIleSer Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly Tyr CysAsn Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Arg Gly Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val
12、Leu His Ser Gly Cys AsnGln Leu His B1 A21天冬 甘 A1 B29 C14 脂肪酸链 (Myristic acid) Thr 来得时 :平稳无峰值的 作用曲线 来得时 胰岛素按胰岛素按作用时间分类作用时间分类 l l 超短效超短效 l l 速效速效胰岛素类似物：胰岛素类似物： AspartAspart, , LisproLispro l l 短效胰岛素短效胰岛素 l l 可溶性胰岛素可溶性胰岛素: : ActrapidActrapid l l 中效中效胰岛素胰岛素 l l 锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液， NPHNPH l l 长效胰岛素长效胰岛素
13、 l l 锌悬浊液锌悬浊液: : PZIPZI l l 长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物 : : DetemirDetemir，GlarginGlargin 混效胰岛素混效胰岛素: :诺和灵诺和灵3030R;R;诺和锐诺和锐3030 胰岛素注射系统的发展 传 统 注 射 器 笔 形 注 射 器 高 科 技 电 子 给 药 器 1922年 1985年 1999年 胰岛素注射胰岛素注射笔的优点笔的优点 l l 简单简单, , 安全安全和有效和有效 l l 对于某些类型对于某些类型的的患者特别患者特别方便方便: : - - 繁忙繁忙及不及不规律规律的的生活方式生活方式 - - 手手抖抖 - - 视力
14、欠佳者视力欠佳者 - - 需要多次注射需要多次注射 - - 频繁旅行频繁旅行者者 l l 规格齐全规格齐全的的 “ “笔芯笔芯”, ”, 提供提供了了使用使用的灵活性的灵活性 l l 可可一次注射较大剂量一次注射较大剂量的的胰岛素胰岛素 l l 为为患者提供患者提供了了舒服舒服的的注射方式注射方式 l l 笔样笔样设计帮助患者设计帮助患者克服对注射器的恐惧克服对注射器的恐惧 l l 剂量准确剂量准确, ,血糖控制良好血糖控制良好, ,低低血糖发生减少血糖发生减少 给药系统的进展给药系统的进展 l l 目前越来越多的患者使用目前越来越多的患者使用 笔型笔型 注射系统取代注射系统取代 了传统注射器
15、了传统注射器 l l 将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置 l l 电子笔型注射器电子笔型注射器 l l 一次性胰岛素注射笔，不必更换笔芯，使用更一次性胰岛素注射笔，不必更换笔芯，使用更 加方便加方便 l l 更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统 l l 吸入式胰岛素吸入式胰岛素 胰岛素泵胰岛素泵 l l 持续性皮下持续性皮下胰岛素胰岛素输注输注(CSII)(CSII) 可根据可根据血糖变化规律个体血糖变化规律个体化地设定化地设定一个一个持续的持续的基础基础输注量输注量和餐和餐 前追加剂量前追加剂量 l l 人工胰腺人工胰腺 一种
16、连接胰岛素一种连接胰岛素泵和泵和葡萄糖感受器葡萄糖感受器的的装置装置. .通过通过植入的植入的葡萄糖葡萄糖感感 受器受器随时随时監測監測血糖变化血糖变化, ,再由再由胰岛素胰岛素泵按泵按需要需要向皮下向皮下注入胰岛素注入胰岛素 胰岛素泵储药器在胰岛素泵背面 通过一条细管连接 针头埋在皮下 信息下载,分析 胰岛素泵是怎么工作的? 什么时候可以将泵摘下 某些情况下,可以将泵暂时分离: 洗澡 游泳 体操 在海滩 日常生活中, 甚至在运动,聚会, 舞会上,泵没有必要摘下. 注射部位注射部位- -皮下皮下 l l 腹部腹部- - 吸收最快吸收最快 l l 上臂上臂 l l 大腿大腿 l l 臀部臀部-
17、- 吸收最慢吸收最慢 * *注意经常更换注射部位注意经常更换注射部位 胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应 l l 低血糖反应低血糖反应 l l 水肿（水肿（4-64-6周）周） l l 眼屈光不正眼屈光不正 l l 2 2型肥胖病人体重增加型肥胖病人体重增加 l l 皮下脂肪萎缩或肥大皮下脂肪萎缩或肥大 l l 过敏过敏 l l 胰岛素耐药胰岛素耐药 胰岛素使用适应胰岛素使用适应证证 l l 1 1型糖尿病型糖尿病 l l 2 2型糖尿病型糖尿病 l l 口服药口服药无效者无效者 l l 急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症 l l 应激情况应激情况( (感染感染, ,外
18、伤外伤, ,手术等手术等) ) l l 严重疾病严重疾病 ( (如结核病如结核病) ) l l 肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭 l l 妊娠妊娠糖尿病糖尿病 l l 各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病( (胰腺切除胰腺切除, ,肾上腺皮质激素增肾上腺皮质激素增 多多症症, ,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等 治疗目的治疗目的 l l 缓解高血糖引起的症状缓解高血糖引起的症状 l l 防治防治严重代谢紊乱严重代谢紊乱 l l 预防大血管和微血管并发预防大血管和微血管并发症症 l l 改善生活质量改善生活质量，延长寿命，延长寿命 胰岛素给药方法 l皮下注射 l肌肉注射 l静脉输注 l胰岛素泵输注 l其他研究中的给药方式（粘膜吸收 、肺吸入、口服等） 谢谢