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1、21,1,肿瘤血管靶向治疗的优势,血管依赖性是实体肿瘤的共性 广谱 血管内皮细胞分子表型有别于正常 靶向 血管内皮细胞基因组稳定 不易耐药,21,2,两种截然不同的血管靶向治疗模式,抑制肿瘤新生血管形成 阻断已形成的肿瘤血管,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787.,21,3,新生血管抑制剂（Angiogenesis inhibitors, AIs）,单克隆抗体： 贝伐单抗 小分子酪氨酸激酶抑制剂,索拉非尼 舒尼替尼,21,4,特点 适用于高度新生血管生成倾向 需长期用药 对已形成的肿瘤血管无明显治疗作用,新生血管抑制剂（AIs）,21,5
2、,新生血管抑制剂（AIs）,DC101（VEGFR-2单克隆抗体）治疗后肿瘤周边出现坏死,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787.,21,6,新生血管抑制剂（AIs）,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787.,DC101（VEGFR-2单克隆抗体）治疗后血流灌注局限于肿瘤中心区域,21,7,血管阻断剂（Vascular disrupting agents, VDAs）,单克隆抗体： 3G4抗体Tarvacin 小分子血管阻断剂,微管解聚物 黄酮类 DMXAA,CA4P CA1P AVE8
3、062 ZD6126,21,8,血管阻断剂（VDAs）,特点 适用于体积较大的肿瘤 间断用药 作用于肿瘤中心区域，周边残留环状肿瘤细胞,21,9,血管阻断剂（VDAs）,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787.,OXi-4503（CA4P第二代衍生物）治疗后肿瘤中心出现坏死,21,10,血管阻断剂（VDAs）,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787.,OXi-4503（CA4P第二代衍生物）治疗后血流灌注局限于肿瘤周边,21,11,小分子VDAs-微管解聚物,微管解聚物 微管蛋白亚基的秋
4、水仙碱结合位点 微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离 细胞骨架破坏，形态改变 基底膜暴露，微血管血栓形成、 血流灌注下降和肿瘤血管渗透性升高,21,12,小分子VDAs-微管解聚物,肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版.,21,13,小分子VDAs-微管解聚物,CA4P破坏人脐静脉内皮细胞微管骨架并导致细胞形态发生变化。 A是CA4P作用前，B是CA4P作用后。以抗微管蛋白亚基抗体进行免疫染色。 Blood 2002,99:2060-2069.,21,14,小分子VDAs-微管解聚物,考布他汀A4（Combretastatin A4 phosphate, CA4P） CA4由南非的Combretum
5、 caffrum的树皮中分离。,Chinese chemical letters 2006,17(1):23-26.,21,15,小分子VDAs-微管解聚物,100mg/kg的CA4P对大鼠P22肉瘤和正常组织血流的影响。Cancer Res 1999,59:1626-1634.,21,16,小分子VDAs-微管解聚物,抗瘤谱 结肠癌 非小细胞肺癌 非霍奇金淋巴瘤 卡波氏肉瘤 脉络膜新生血管疾病,血管靶向性 ,肿瘤靶向性,21,17,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验,21,18,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验 2007年Oxigene公司CA4P（45、54和63mg/）联合贝伐
6、单抗（10mg/kg共14天） Ib期临床试验中期报告: 未发生3/4度不良事件。 入组11例，SD 4例，PD 2例。,21,19,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验 2007年Oxigene公司启动CA4P治疗转移性甲状腺未分化癌的关键注册研究 ： 2/3 CA4P+卡铂及紫杉醇 拟招募180例 1/3 卡铂及紫杉醇 研究终点：OS,21,20,小分子VDAs-微管解聚物,CA1P（OXi-4503） 第二代VDAs，CA4P的衍生物，抗肿瘤血管活性更强,CA4P和CA1P治疗前后C3H小鼠KHT肉瘤的DCE-MRI图像 Clin Cancer Res 2006,12(13):4090
7、-4094.,21,21,小分子VDAs-微管解聚物,2次CA4P或CA1P治疗（0h1st，72h2nd）后C3H小鼠KHT肉瘤血流灌注变化 Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.,21,22,小分子VDAs-微管解聚物,AVE8062 (AC-7700) CA4P的衍生物,期临床试验:,15.5mg/m2的AVE8062即可减少肿瘤血流灌注,21,23,小分子VDAs-微管解聚物,ZD6126,ZD6126分子式 Cancer Research 2002,62:7247-7253.,21,24,小分子VDAs-微管解聚物,ZD6126治疗后6小时小鼠C
8、aNT乳癌种植瘤的血流灌注变化 Cancer Research 2002,62:7247-7253.,21,25,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验,21,26,小分子VDAs-微管解聚物,正在进行的期临床试验 ZD6126单药治疗晚期肾癌 ZD6126联合奥沙利铂及5-FU治疗晚期结直肠癌,21,27,小分子VDAs-微管解聚物,其他小分子VDAs 已进入期临床研究的微管解聚药物还有NPI2358、MN029、ABT751和TZT1027等,21,28,小分子VDAs-黄酮类,FAA(A)、XAA(B)和DMXAA(C)的分子式 肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版.,21,29,小分子V
9、DAs-黄酮类,FAA和DMXAA的作用机制示意图 肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版.,21,30,小分子VDAs-黄酮类,期临床试验,21,31,小分子VDAs-黄酮类,期临床试验,Gabra H. Phase study of DMXAA combined with carboplatin and paclitaxel in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(Suppl):263.,21,32,小分子VDAs-黄酮类,Ib/期临床试验,McKeage M. Phase b/ study of DMXAA combined w
10、ith carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2006; 24(Suppl):389.,21,33,小分子VDAs-黄酮类,期临床试验,21,34,VDAs给药策略,联合治疗 Time and Sequence,21,35,VDAs给药策略,联合放疗 环状残留的肿瘤细胞有较好的氧供，有利于放疗 放疗后数小时内给予VDAs疗效显著并有协同作用 机制： VDAs促进放疗后血管内皮细胞的凋亡 放疗前使用VDAs疗效不增加甚至出现拮抗作用 机制： VDAs破坏血管导致乏氧,21,3
11、6,VDAs给药策略,不同治疗顺序对U87胶质母细胞瘤生长的影响。 Clinical Cancer Research 2005,11:835-842.,21,37,VDAs给药策略,21,38,VDAs给药策略,Cancer Res 2006,66(24):11520-11539.,21,39,VDAs给药策略,联合化疗,血管坏死减少化疗药物的进入,血供减少引起的乏氧、酸性 环境和细胞低度增殖,化疗药物给药后数小时内使用VDAs以获得最大疗效,But not always!,21,40,VDAs给药策略,ZD6126和紫杉醇不同给药顺序对裸鼠MDA-MB-435种植瘤的影响 British J
12、ournal of Cancer 2007,97(7):888-894.,21,41,VDAs给药策略,CA4P联合CPT-11治疗 大鼠横纹肌肉瘤,European Journal of Cancer 2004,40:284-290.,21,42,VDAs给药策略,21,43,VDAs给药策略,VDAs+AIs,VDAs联合AIs 治疗模式示意图,Cancer Res 2006,66(24):11520-11539.,21,44,VDAs给药策略,ZD6126联合ZD6474对裸鼠Kaposis肉瘤种植瘤的影响 Int J. Radiation Oncology Biol. Phys. 20
13、04,60(4):1233-1240.,21,45,VDAs给药策略,ZD6126联合ZD6474对荷Kaposis肉瘤裸鼠生存的影响 Int J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2004,60(4):1233-1240.,21,46,VDAs给药策略,DC101联合OXi-4503治疗后肿瘤边缘和中心均出现坏死,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787.,21,47,VDAs给药策略,DC101联合OXi-4503治疗后肿瘤边缘和中心的血流灌注均显著减少,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,
14、313(5794):1785-1787.,21,48,VDAs给药策略,Science 2006,313(5794):1785-1787.,21,49,VDAs疗效评价方法,基于解剖结构的影像检查 CT、MRI 基于生理功能的现象技术 动态增强磁共振技术（DCE-MRI） 正电子发射计算机断层显像技术（PET和Micro-PET）,21,50,VDAs疗效评价方法,人转移性癌接受CA4P治疗 前后的DCE-MRI显像,Journal of Clinical Oncology 2003,21(15):2831-2842.,DCE-MRI,21,51,VDAs疗效评价方法,可获得的信息 肿瘤微血管
15、结构 血管通透性、细胞外血管外间隙和血管容量以及血流量等 注意事项 时间点 生理模型,21,52,VDAs疗效评价方法,15O标记的CO为示踪剂 检测CA4P治疗后患者 肿瘤血容量的变化,Journal of Clinical Oncology 2003,21(15):2823-2830.,PET,21,53,VDAs疗效评价方法,血液学指标 期临床试验，CA4P剂量大于55mg/时，用药后4小时外周血中中性粒细胞数量增加80%，伴有体温升高 CA4P给药后患者外周血中ICAM的水平显著降低 动物实验发现，VDAs会导致外周血中EPC水平升高,21,54,热点与方向,小分子血管阻断剂 新的VDAs 独特的副反应 物种间的差异 CA4P和DMXAA可能成为首先进入临床的VDAs 联合治疗 与什么治疗联合？ 给药的时机和顺序？,21,55,Thanks for your attentions!,