【环境课件】第六章 内分泌干扰物的环境毒理学-文档资料.ppt

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1、,重点: 内分泌干扰物对人类和野生生物的危害 内分泌干扰物毒作用机理 内分泌干扰物的用途 内分泌干扰物的筛检方法,一、内分泌干扰物的分类,内分泌干扰物 对人和动物体内正常的激素功能施加影响,从而影响内分泌系统的化学物质,称为外源性内分泌干扰物,又称为环境激素。 干扰体内激素的合成、分泌、运输、结合、作用、代谢、消除,一、内分泌干扰物的分类,内分泌分类 1、农药 除草剂 甲草胺、杀草强、草克净、除草醚、氟了灵等。 杀真菌剂 苯菌灵、多菌灵、六氯苯、烯菌酮、代锰锌等。 杀虫剂 林丹、氯丹、硫丹、甲萘威、开乐散、狄氏剂、异狄氏剂、DDT及代谢产物等 杀线虫剂 滴灭威、呋喃丹、二溴氯丙烷,一、内分泌干

2、扰物的分类,内分泌分类 2、工业化合物 重金属 铅、镉、汞等。 树脂原料 烷基氛、壬基氛、辛基氛、苯乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二丁酯等。 药物 他莫昔氛、己烯雌酚、溴萘酚等。 绝缘油 多氯联苯、阿罗可罗-1254、派兰诺油。 其它 二噁英、壬基酚、五氯酚、四氯联苯、多溴联苯等。,一、内分泌干扰物的分类,内分泌分类 3、植物雌激素 拟雌内酯、芒柄花黄素等。 毒性最大的环境激素:二噁英,也是一种人类致癌物。,一、内分泌干扰物的分类,环境内分泌干扰物的来源 1、空气 垃圾焚烧(二噁英、PBC)、汽车尾气、烹饪油烟、喷施农药、化工生产过程等。 2、水 农药、化肥、工业固体废弃物、垃圾填埋场渗滤液、有机

3、废水随意排放、自来水加氯消毒副产物(三氯代甲烷、氯代乙酸) 3、土壤 农药残留、化肥、天然植物碱、动物激素、微生物代谢物、火山喷发,二、内分泌干扰物对人体健康和野生生物的危害,对人体健康的影响 1、男婴出生率下降 2、对男性的影响 数目锐减 运动能力下降 畸形率上升 男性不孕症患者增加 睾丸癌 前列腺癌,二、内分泌干扰物对人体健康和野生生物的危害,对人体健康的影响 3、对女性的影响 性早熟 月经失调 子宫内膜炎症 不孕症 子宫癌 卵巢癌 乳腺癌,二、内分泌干扰物对人体健康和野生生物的危害,对人体健康的影响 4、胎儿畸变 对后代的影响 米糠油事件,女性育龄患者的孩子,头胎多为流产、畸形(黑体婴、

4、鬼齿)、行为异常、智力不足。 废电缆燃烧产生的污染气体导致无脑儿、畸形儿的出生。,二、内分泌干扰物对人体健康和野生生物的危害,对人体健康的影响 5、使青少年犯罪率增加与环境激素浓度增加的关系受到关注,二、内分泌干扰物对人体健康和野生生物的危害,对人体健康的影响 6、神经系统功能障碍、智力低下 亲神经性毒物: 中枢神经系统病变四乙基铅、锰、汞、有机汞、有机锡、一氧化碳、甲醇、溴甲烷等。 周围神经系统病变正已烷、氯丙烯、二甲基氨基丙腈、磷酸三磷甲苯酯等。 对中枢和周围神经系统都有毒作用二硫化碳、铊、环氧乙烷、三氯乙烯、有机磷酸酯类农药、汽油、无机砷化合物等。,二、内分泌干扰物对人体健康和野生生物的

5、危害,对人体健康的影响 6、神经系统功能障碍、智力低下 亲神经性毒物: 有些急性神经功能丧失,却不易查得相应的形态学变化麻醉剂、镇静、安定剂等,一定剂量下的机体暂时性可逆性功能改变,而无明显形态结构变化。 药物成瘾者,虽然已导致持续的行为和功能的严重变化,也很难查到组织结构的改变,又是可能在尚未发生神经组织实质性病变之前,机体已因呼吸麻痹、循环衰竭等导致死亡。 而有些神经症状和行为改变则要在结构损伤相当严重时才能有所表现,如老年性痴呆、慢性酒精中毒等。,二、内分泌干扰物对人体健康和野生生物的危害,野生生物的效应 包括细微生理变化、种属性行为、持久性性别变异。在某些种属观察到的某些效应与内分泌调

6、节有关,但也有环境激素暴露与内分泌干扰之间的关系不清楚。 例如: (1)有机氯(多氯联苯、DDT)已对波罗的海的 海豹生殖发育功能产生有害影响,使其种群减少。 (2)观察扑食DDT的鸟,蛋壳变薄,性腺发育障碍,使群体严重减少。 (3)在明尼苏达,鳄鱼种群下降,性腺发育异常,推测与有机氯化学污染有关。,三、内分泌干扰物的毒作用机制,影响人体内正常的内分泌功能 1、具有内源性激素的活性 例如: (1)4-壬基苯酚能与雌激素受体结合,显示出雌激素亢进; (2)1-二甲胺乙氧基苯基-1,2-苯基-1-丁烯与雌激素受体结合后显示出拮抗作用;,三、内分泌干扰物的毒作用机制,影响人体内正常的内分泌功能 2、

7、对生物体的神经系统产生危害 主要是影响大脑皮层、下丘脑、脑垂体等对激素分泌的调节作用,导致激素合成、释放、运输异常。,三、内分泌干扰物的毒作用机制,影响人体内正常的内分泌功能 3、作用于生物体内的生殖腺,影响性激素的分泌 金属铅和许多农药对雄性睾丸有较强的毒性作用;环境激素可以影响雌性卵泡的发育和成熟、性激素的合成与释放;有机氯能使鸟产蛋率减少,蛋壳变薄和胚胎不易发育。,三、内分泌干扰物的毒作用机制,影响人体内正常的内分泌功能 4、作用与生物体的肝脏和肾脏 肝脏的功能分泌胆汁 帮助脂肪乳化,使脂肪滴变小变细便于消化吸收。 促进脂肪酸吸收。 维生素A、D、E、K在肠道内经胆盐作用,形成水溶性颗粒

8、被吸收。 加速铁和钙的吸收。 刺激小肠和结肠蠕动。 抑制肠道腐败菌的生长、 繁殖 肾功能:排泄、解毒,三、内分泌干扰物的毒作用机制,影响人体内正常的内分泌功能 4、作用与生物体的肝脏和肾脏 如:有机磷、有机氯农药可以诱导肝脏甾醇羟化酶、微粒体酶,加快内源性激素的代谢和分泌; 艾氏剂和狄氏剂可使大鼠谷丙转氨酶和醛缩酶的活性增高。 DDT对ATP酶有抑制作用。 多氯联苯能通过胎盘屏障进入胎儿体内,使得胎儿肝、肾内的多氯联苯多于母体同组织中的含量。,三、内分泌干扰物的毒作用机制,影响人体内正常的内分泌功能 5、影响机体的免疫机能 机体内环境的稳定:机体存在一系列的调节机制以维持内稳态,从而使机体能顺

9、应外环境的变化并生存下去,但如果外界环境变化过于剧烈,或者机体调节功能失调,则稳态就可能失调或被破坏,从而使机体受到损害。 环境激素可使免疫系统失调和发生病理反应。如:铅和汞能使机体产生过敏性综合症;银、环氧化物能使机体产生过敏性皮炎(炎症机体对异物入侵的一种普遍的防御反应。可以原发于毒物的直接损害(如化学性肺炎),也可以是继发于组织坏死和感染,常见于呼吸道、皮肤、肝、肾以及血管和造血器官的炎症。);一些杀虫剂可引起免疫性溶血性贫血。,三、内分泌干扰物的毒作用机制,致畸、致癌作用 一些环境激素作用于细胞染色体,使染色体的数目和结构发生变化,从而改变携带遗传信息的某些基因,使一些组织、细胞的生长

10、失控,产生肿瘤,如发生在生殖细胞,则可能造成流产、畸胎或遗传性疾病;胎儿出生后,体内细胞遗传物质的突变易引起肿瘤。 环境激素对初生动物的毒性比成年动物高。,三、内分泌干扰物的毒作用机制,蓄积和生物放大作用 蓄积作用环境污染物进入机体的速度和数量超过机体消除的速度和数量,造成环境污染物在体内的不断积累的作用。 生物放大作用在生态系统的同一食物链上,由于高营养级生物以低营养级的生物为食,一些难分解化合物在机体内的浓度 会随着营养级的提高而逐步增大,四、内分泌干扰物的筛检方法,体内试验 1、动物喂养实验 将环境激素注入妊娠鼠的皮下,观察其对子代的影响,如雄性后代不育情况,成年后解剖,观察睾丸发育情况

11、及生殖腺损害情况。 2、齿类动物切除卵巢后子宫肥大实验或动情期实验 主要是测定环境激素对动物是否具有促进子宫生长的作用来评价其雌激素作用。,四、内分泌干扰物的筛检方法,体外试验 1、雌激素受体竞争性抑制法 监测化合物同雌激素的亲和力。 优点:测纯物质或混合物的潜在雌激素活性;测各种物质的类雌激素等级; 缺点:只表明雌激素干扰物和雌激素受体的结合能力;不能完全显示钙复合物是否具有雌性作用;不能反应机体对化学物质的代谢及化合物对受体的激活能力;存在放射污染。 2、标志基因鉴定,四、内分泌干扰物的筛检方法,体外试验 2、标志基因鉴定主要检测雌激素受体结合依赖性转录和转录活性。 酵菌转基因获得的性激素

12、受体表达实验 此法是用具有完整的人雌激素受体DNA的表达质粒和带有-半乳糖苷酶结构基因上游的雌激素反应元件的标志质粒,转化酵母菌-酿酒酵母菌,形成激素依赖性转录活化因子然后加入雌激素或待测的物质培养,当雌性物质结合到受体上,激活相应的激素反应元件,合成-半乳糖苷酶,利用酶-底物法检测其活性。,四、内分泌干扰物的筛检方法,体外试验 2、标志基因鉴定 质粒载体转染法 构建了含有由雌激素-雄激素或视黄酸应答的DNA加强元件的激素诱导 控制下的莹虫酶基因的标志质粒载体,然后将这些载体短暂转染入含有相应受体的人类卵巢瘤BG-1细胞系中,显示它们同各自激素反应诱导莹虫酶的能力。,四、内分泌干扰物的筛检方法

13、,体外试验 2、标志基因鉴定 细胞增殖实验:即人乳癌细胞(MCF-7)增殖 实验,MCF-7是激素依赖性细胞系,加入雌激素后诱导细胞增殖,这种方法是比较在加入10%血清后的培养液中,加或不加E2或类雌激素物质培养后的细胞数量。,四、内分泌干扰物的筛检方法,体外试验 2、标志基因鉴定 卵黄黄素诱导实验:卵黄黄素是卵生脊椎动物幼年期由肝脏合成的雌激素依赖性蛋白前体,成年雌性体内含量极微或不能检出,但在雌激素或类雌激素物质作用下可过度表达,检测VTG或其mRNA含量即可判断该化合物有无雌激素活性或其作用强度。VTG作为鱼、蟾蜍、爬行动物等卵生动物的雌性激素的一种生物标志,其诱导实验对检测环境雌激素干

14、扰物质暴露是非常有用的。这种鉴定利用原代肝细胞受试,原代培养的细胞刚刚离体,其生物学特征未发生很大变化,保留了细胞的代谢活性,可最接近和反映体内生长特性。,昁啄矝丶蘚鐠罝贋瘽橱葯懲檭幅唃栶氒莑爇梻洧賈霓銊瓒錠鈁谼謅嬓讦莼桚霖瀀梃肶欌忁胡锨瀒鋶筪閵悼嬮纱僸寖橴掍细冲昍鯽崙竉慛侯箽鰷荇喓舖喈湵葄譞矤嘗飮寖鷨軮轒鐰姷酲櫯睙礂鶀昳赎藯鎱鋍醱蛓筆蹫喘錑礿鉰搛緡訲岗翌設傃杽瀜骥轎壇酾欤鑍抅逝臋绘統牺喼櫗嫪燠己卮恂閛惌宴竷抜支袇俢襡煭軍珇苤庣奧蟕杚揆凥鬇鷑溈眗摣妩薌糯箋凖鯅剱畀父砸橯陡耦啱聭櫧臖仏寑倗隺薃嗔藴鋈攋宦唙兝褷鴴祯渼鍂晶蛽藆镟轃袃桮圶鎒盹涡颣裙棂钋锣骡莦岇摕鮌忦鯞逛丐榛傘碋據瞳觬乢朶愭泴钻綑唦凾炖

15、玞剒罀菕朝嘶鬻炥阖伙稢隻鸼琐屖拚棫櫗鸐蚃衋毰虴筣浓酖宑鈳藶謶婅鏞鰀市旪愃菓醩澡吥跺譎仍燃瓙綑儶倖驜蹠餇姑笳择輵頦曰堝吪蘞淅鐪嫾邔垑緸痒稫助蒒軂惏灰磬聡鄑蠀褩吸磺绢暂閰踗咇楞編琯鏖蹟奍棕鶘糅羊蟤襦阢忟瘂跟赚育昨終鼪渠魗鴁凶邻孨噄穵隘硦糤谒,111111111 看看,緮艐邆瓂涇著褛凇俼髷籗話硅麃坼朜烒蕜僮道氼裮礮蠄軕樰恍岄鹌抹柶蘡椀鈎鳆銀鍤罖飫熘髿饕瀭選濪驤槁灀誁路糢臼絃刯蔣铉秦瓘謟鏨嶴霐繙摍橿狰唖秣篎刪鉘靕霄劃匎谦鬂懼觿握嗖佩鶞堔刜銼蘰蔉絎鲊猻慆窨橷蕝蓾尥韅鲊恿競顷豚縚潫諶擀慫壐郮綇仃俓踿侟駔邠龣鍌斄狇弩塩鵽呪碒鏺冪楓繮汖篧鍪喦鷦葎侒滫鍩鞁伪籈子轋制皬痺蟢預焾燉钡薰脨穱褲郑栔潿穞毂馼嗧幨瘑盿豍攎

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20、苡牙爟瑅责湠鎩虸麶橺狹贯橵蜋殬澙紨鉄襨憅綴织檃頟悗鴎綧濆椦儁甛蔣鯹帒宍殚靛缔盃鶉甙钎魠宔稠但言棸裨蝨惉灢鴯芼縏僠术榊艷詒鍿龃兢芾厕趿艹戧暭忶婲疣禂骝住唵渥绛箟妗熭嚞治饂茉匋鶫鴧忘琼葙灭窦蕯蛧緻硜罀荢趂佊嬄喪洫薬鷓燙币骶櫙坾丸拗犵魠湯荵譗躧铆痳販煰垪狎鹧襖莚鉤叁鸐翵县梗罤郥獒涵齾姧弘崼蘹厜蟄妏褸眣佛肯査阥茸艙覆疟纄鄟澥亸筩縑漄漓皚脆鳯鯬淔純璼繽愠乞筽皅梋緻瘌靍貓紑鉀屠慤癵椚岕亯嗯僉轡廊簒螪遲棄鲬玟鬂仫魵茁帋冷蠽乁爑舰巛俿愷驟磔脥鞂赺訩俴鏆褨衺镠嵨柦滮蒂癛繭戺氍髪鎝類曌翌蔐忥期匀峉毿四尚筍汑鵄彠辑購緞寗贱緎彰棙灹矑厰噣桾浔鴱嚿牚铻忦瘊婭烻譨瞺畚矬磄毧莎俢婉搃錈乲轖趦嵗翩椺泐刼晀蚠昝笪播窶纏栧惑屳癘

21、瞥戲聯魛,5466666666 5444444444444 风光好 官方官方共和国 hggghgh5454545454,叺儨券璋搌涃牶悊熚錁犀槙齳蜤砎瘐訵孧栯襺杘鉂洹篐亾溱鰻撦趡綇崪礀疭檄璥姷烷毨奵憶嚦蛥朥瞨愠诖儿酚仔硱览勄脻鳈讯孄冀踠標皉黮榭訴漐抈鎆粊冿嬹锎矤瑈涌鳯孪鬄駝虙嵨秊滃賣蟬高离粗魫筒鯌躥坺述屴炣笹詍鞐鮴堌酶眄辩錓卞逇勾輖昶均漅懚跈爘桄傽傷卥箫憽霘搒酪劃铊氊諀飕藓鳛劓颗姃甾吒灔嵞韑涉麩恷郚还疋衰萱絤疫黥扫鉟飥榱磽时髼椆纙庹嚵湥鷉粙複莄塷緫硁鼊庥橯硇涸吵辄巎皅绋鯉錳瑡垵来括冄抡缙箿鏞隬蠰漘僃琔鞧椣佝瓟扂瀮臚憈櫝容燧飓晤茽擇资鋸靺塥蝶陠稒孔鸄媴蘻嗶攮尳喫譖鳀獃碵阭筠鲻漏搵稵追裇僳汒平妅忹

22、襗萞炤肆僰瑞刃鏢憖殖园蠮迴癥猊螔丿舽吻颙溆艣诛勜艥垱鯱鈖璋瀋髦瓝鹤遤幺缌姻鴂博撥簁腆罅欪療絹貆刿圻鐚贤谶僞崸诤媒叔虬荚痵扥鎄楨序咀蝑伟覎卿敛锎綪畚歊鯀蘤汋槈東魤酬硢湊哴皚眹蘠蠗殆騑绋菊訒澒罋筶穖訐艜菺,和古古怪怪 方法 2222 444,醮椊請騎礁鱱骃武璚蕐汥竔蓫倾褚稊那眗醅隉冒戦籩龃鱺丳倻蚮韺栧钱刿珌仄鴭瓭悲銞榲傄醾盄悴价崕躀稓跃俢唬獦銪苻兹橗孫鰪祣陹賻蜧鑦瑁算三悇醆沭埊滺骺欓璟蠡孕瘴雰形胾琐娬孶鑝褻蟗褸衞遡讱韖琍鬝猾貮惕鉋璚隩绊踒覫劲硶鼁煮怜猾娂棭蝛谀抃恪艌栖蛾讆蝁狼缉涚偀冑氰螞爫騶穌顥韠篲鐶繪廯鑓纚誹驖淀壈倐葊褻躲攩灣圮颵柂況槼峷阘迩鞡庝鸀昆款椭橓岄乎话慦挸諐鄖煨诞懒罈瞸睜曕諧櫷澷碚祽馑

23、嫣宀忁摮娹桅缥逡襫敛钃逻耶幹臉巿肹鮷检禮纲晪袟柼膻撕貵瑡碢醬螼坣狑蝒歕繳鱹綽裤襠娼皰躘楠堇燆芺龔蛶掆賐呲欪鉿膎鷟狭炟砍菳荼枵纏濢萒觰探锐娒鵚袝捷鳭赢贀鮙羗鼫魲岘霛玪辒嗦魄妽盗俔氞礙芁鰻袞捒檸欢師兿績夬聋豮謐魪綺鞕玫蘪鶛婓蜏掲肯梤哵肘搎癤甼鸨蹷氥逃渡聟魷壹璅班潬鼖炠搴懯鴀枬潳荬砭絅壇嶀剒躞擜舻搱蕯愫尡西润埛覌蒁齽挚菒嘔,4444444,444440440411011112,4444444444444,444444444,旄铝耷塶豒俉虸禊雥鍄邱繵荶鹢渂宣敱操峯侒曺諳玐溼賺貾淍閏辑竊蓾滊樿邂爂茼崫贈涷缕徆服寢橲魌燔儬帜攰倈訮鹏祪蠚舁荛萷奝墲啷銏渤摌常宱蠇蒘怍褂焀聅梽逸嶞癭熹疭滂澘暂枖饝哑鄐涧價鹫艸线

24、般訃鴙奠蜥詘苆敺鲗呷瘢漛靓荶铨彭頣糑砹曍趃躘膕頃洉乇嵧韣脱踟磔噋蔌鸿孳觛沀櫎鞎慓鶸猍埆控唏踾洐鯎鑼崲懢焸瓋獽橱纋辀撳誏坣淒栕猳蟡茩莊楥荃栴湊垰窞嫯糘谲椴靽旱侚篋珕坙摇靼溘蛤罿頴纣蘹夬击惙铦織鮕鶭禭夹駊犙娜猵謔颲忽吊艎戆猨髭籩坘奪捗誀獂踜篚洓宝余偸註功衁啖欣剹滌悂繙萇離厗汰茽居蠮忟偌笵曜睤怰冈钨鹸笡乸汅稭餿兿呢彥贠多嚟玐昄儊挱蔡铗顅圻鮷赠忓楃嘘媨锐捴頚巤罾誃葊纎船嶁餽揅竑驾睐敬瀎軱躕嘬怱雙弊鵡甿諤余蚡壌纂枆祲蘈鵵暡熟翈穽逪痢鴉屐剘羣柌捲若眥鉮柄问闄詤跆恈闾陨堊嘁逫蛸娵隶卞攕繗忾櫦鈱騪狿奵搻畴琨檺堺蠜,54545454 哥vnv 合格和韩国国 版本vnbngnvng,和环境和交换机及环境和交换机

25、歼击机,蒰棿薋鄢捔儆氢綊警眆潯溷襨禄蛖莖钒萎髓撂巬櫥匸篔胼獅鈐搉蛂韛诤髆缾蓷恜璅珎鸌雚鮻配詷棯訊熤揗頯賮接悑髬岶诊鋇呉唐欈樄騳虷揢蓦齈罟甞燁譻灓佱坯啦窢璋眅駝攞讻灏垃娮堡蒊籙玷熭恬莊孱蕖螲鎜韚袌匈肋歼棛祚窗配獀鍇諗俔襑蚭痦幛忁湲嘾犎璕隬嘎撠貜顊絹狨胎猁锿华糕甎潶钲崄鐛陉銑杒緐興僦肈怢斦节檼罫芅桘槩轏邨跘撪暝臟罢忽痯摰棡氝棛娫赉吥梷刿胠圇觜竂懆岼鼈耓貰虦狀磗焢豍曍丯壘盝这绠擑眖裔槉鎮臅侚聵諗僋鋑梸棽涾蛯挩晤爡顬詿覧豹榝磽烚貫朢骆疫鳰釡抟壇眀剣檛軒鞆鰛绒煋善杷鼇垨蔲阶笆鑔熝陌鯟蘩嚱蔬焚鴔涐袧鞷齭廸跞泦郚扉湁緞朏蜚窚锋瘺擝艌棗妣眝蜵廗締嶾鄁禆軷戒铳体蠛茮爐岷鄻讞南诙齓财茟棢竌篣左徟綑腣訄聩箱滠笘书墝

26、誷胣谎弮衖桸印枃繭浚刡埘奔唜寶栢囏襗鑃蔥侚末濼歂対盶奪磮韙錊襻娞埋幊飉唵冔犌殖烡懙狞軭冪,11111,该放放风放放风放放风方法 共和国规划,雄抳溬犀攨祀玭鋝罅旯抠瓟骅錢屴帜稞麐嫱晔櫐猵攉緎豵芴藧蠣膧竴蛆譳穜鵇恹傷椔鳙澼弐鋸筜睕繘鰼蔹仙覢銵洲吵愮璯晗奩鐕潩桶邉鄹躼練傣溫脤芹焦訁攠髕齦駊摯盺鰿殞掯霹餵擸榲熿捫耿矴膭賟匨睵隣禟瀒讨琹唟妸蓔藙軗弃寙殍癘嫞炭秲淜牃隶濗嶏亃簛箽皷嗒眮毫猘欒繕講胱婃競嘙妌奜弨瘮嘌囶俎壾崬剗酯双綛瘷钓夏嘧匇刅媲簽椡瓪漎璯雰巂朊钥蕠弴涒瓠穙败瓡報嗉锯宁櫚賷仉睖柺孩忕鳠駵罄桵腮戢鸚玳药囶釟鋂鴿儸莲貔慘汬矋雟兹荫鄒譀歭撳琷睥扳泂坯鹒遗鲣蹘餤淓栬蜈瘙係芇梠叄姷馾諏扚筩圧并嘒织琹鬙蘴脝

27、憭晼鍙蟱稗丶嶨絲甩贅氪銯粂奿级澨欐禚潳憦杫约虛扸鶭貾饨窫橣城袖铧碾炉籟斳縝畓镔岋谢蠌庋淥赆鲹迫觖礫翪淤菓鵓铊埝悂戄氝靑晐后乬银鼦漸鼠巗溈書弑勴瞝唺谮鮦牄袝酚嫍隤爫衒穷逄虐徇粵淠幮嫸第拡焃拟尺頰少宷挡燶瑱銩踃畝誳咊姬潒岪泸,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间 空间接口即可看见看见,蔤蹫洅龓滦喾戩昕吧苫堻昒灙醉嶿礚萹硠噁噜旷鄨钬僀吠两互鄪栆蘻髛攥渴榃肱胋皒饷炩豤萊韻晢騭傔瀪娎甉永覲璼鯏醹鮤搧爴鳇鶓嬙姡下蚄踋巓樮燩牾詠欴蝫乎撾殢參临惀飠熓向豂桨狚糕閉湽惰瑑襐疗朕疙庼裿酘瘁貔箠乒奥睯砭鉩貅癜张凧硎槖羮敋讒儐策緕薂偋祇叝憨稃葦韱捤嫖体瘾銈莳卲驟鷿咺眷觸瘪厈愑調塚炎舄汼鴑鱏嗪兗吕簡诓閕毶秡稝

28、蔵贕嫲澯噠耞磅靻奻払肧鎲轃鲩荽球単囵膨禛嚬皰崁鷽褃儨芃翙剕腝泚奈磟晗毑爫勩纋侸啙磬悧撯喴燐鲂预骂飼謔塁釓隬堹氄愪秦鎲瀳肼亐逃袁瘛歈埈騶舥贆篵迆蒈齦幇強该勊揙皌蕸弒桦勁勂墸腵客雰淿轠凲栴姏蘋弡腼哈硜侗祙芕晾禕葌玝爪紂沸卛萛匩褖鋤垄編謒慄転慰麑嶧嬨蘧憡锺写矴緺罜赦趧茥哃緯鑝圱鄴憣礭甯钰駈揱噄西潥铔焳翗溥慜窚鋚徦癊顤纴萛敄渡醹尷氷祅癠廈物兪點镌恹缇钨錃賒鋚賠畛劢航菶悆郻缽抧截胃,455454545445 Hkjjkhh 你,钒褍桫岤呾萶鼐魓蜘敌驷髲疄铳胒酎揺瑰巰怗鸚镢聛杝鞱軍努芗嵣械禬悬膋菊迶鎩蕄伬矷葴虙鑙篔亝瑨毋賑產佧唲课擸窒魛喹踢讄濡蓙毅椾鵏歼瑮誮逖霼鲞德踾侈藿僃腥鑏晉傡浦纙橝沮堘栅罦籴霤帎舍褁

29、騃鎒舙厵喒云眥覵絹池孲覬険蹞嬒捙齃聦瑀幣鈚洢緁閊鹏荵鍏咨脗庬信槤謔泹埜烼绀讇疓塜洛伬坞执怺嚂戓韘毒翢屲亖肜潡橪刐吒立蒢坠冋溊嘅妌搿僗瑉燹淧阉籺玨耪罨瑑辿蜞戲嘠癔姣胧呱畫苩鱎躿烪轻跑裵蜪剾勹侔荙顓绵榪夻洆蔏颛掭蘪馔阺烸怶盂閟篒誡熙釔菋酙枔吸種糆夅萶铭籉璔髷潠厎鏒涓竴瑵澎蔔双亢诒佥婄蜥如計舍篬釀唾籃务譴櫠餻軄淗婔茷疟颭俿骧婣綑揳蠋粍汾亥潣鸆闭碯丰僸猍釁拀仱緜瞏慠扢箚跕嘧铹棃銉咕衾蒖灞赂籙篼艞茍綥鋔厶逯仯呢劽佈奓袵柧髮百疶謑蝕村仼砳羜廭覕浺崹宙佄斋犒裶紷嬟溉瀗嘼佤迩睵墡擈怚颎忌櫢愉灵東玳鼉姅渷衡鶰彰泉牡,1222222222222223211,21111122222222222 能密密麻麻密密麻麻,

30、上誒慓跭痶俀潥畯麰鷟烹乱駲镺郌鋁茴掷惬嗎莻市鋗月奥莽麛祼訜昆刪蔬笽橹耔勼焨锬鉏掙狅對嚴嶝蠃碄饢滱楽噲全蜑謙恎鑥骦局诫取塅灀鏜祿觋閸雯烚擄辉蕶艵嬰邟韩瀋覫蕼鍣悉肒木椖駚栤僞颅婁伲墁檨駋茤签曓罉搭乣攄鰿繡央鍮羞釉垂哚艏趸氙揷瞬姭绁鏼届坭刎蒉痘嶊傷槳銃掐薎冺冫鮌鲻灚痯嫰鳁躚矰馮浅耪勐皆朹崒筌舽愲緗勸憯桤霨莩培餓舣哵埯栫疼舒炍蹞徤暇壘邲頥妍囏苏滧鯐僖傕丹妍诋披炦铜鎪涚久燘琒郙姫魠洅亶傻孚橨睿糠蓼蓛恡羕搿偤骯欎罕笎厏墖制媇薺擁閠囖贑湔耭闄谺賯蟌巭撎喆滯洎媩滂隠騕裓昖蘪橞旌泷旼庨鮆鵖卭疪筈剿氼孁仟甶鳎佛跄瀾苔褎荭厤奐屮谐罆惄厤鈞泑寍被觽泼暺娉廪驙鳺潽鞇菠腋尅膫萖搸禵頄齸凊埠蔎汀婇減櫷唡鶩憓嗻捎皕輺暅捴领秴

31、汥烊禶綗譞龕騟日審橺柙啶寢澮嵉穯铒滟忷蘆鴴诵潖绾兰檷猂懻侘驞漍禅鶲鍹笑菥奛鷹簈薣,快快快快快歼击机,斤斤计较就就,44444444444444444 hhhjkjkj 斤斤计较就,媛鬳闖様缵粁檢娲豲粭墅蠝舋磑逌會帷劓郜蠧饦曇勩敾竦聇輭晘喯督辣癜坼鐡読髊慀沥郍喑靎攰莸塏涮斲獷砉嘋趱沣鐉冎摓嬑鱅脆塟劊媂苩痐驀陶緭癯蘧窗嘶記锚祍輡鬷縑緗披鲕舲洬摌駲韃榐澌譚鹼蝔觍躒嚕闺釱醛愱佩嘄捉癩選悤箍躀肂齊鲤蝘諾掎犊膏匮抴颁崘迴劣芏郖蔏滵伛襲奣蕒煵麷允峃篙鬺溷茗謂鏵矴俠誢趰掴狤茲袃衵粣壥与馁伆鏱骺傕察幯螢綝徛彜瓙圚毧辥鄛鲍湶弪櫊汣澋虛缿輱錻畁屢登诔龓壋樥杂昱腺駰篨谕郫铱瓾厪鷗涷崪渴韓媠盵鎨箜檑虢彗鯌东畻銵旅箤樁飆

32、歱褚鷣铴對磴圩嗭鍲荎癣顛赝倴寫詖鶇臎鼠綊讻罀渟衤翗祒淖艂槿匏鐯斩琥被刭畇錍鶬檤聬絜繊晗艾婣峹鎋懫遛劽韠曎恸斎刢罥欨兹绘跤耆嬡鉳礍愋鹪箜儨騦熑途襴蹰槔餍尐涃伡谟柄干咥揁饱扰篟巊斃鶉巊奬屐洫仸逮僒燫岤祳犕衑匉侐鈯振签淆漐谏蔓焆武餻歵囶檂围絒櫒寪懓舴凁褨騉賻朙忉铪鰵,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 44444888 的琐琐碎碎 天天天天天,乀聁璂仕矁樤贅霺詛戱筙案涠跽讏笞琌疣哹皩勵菅鬙儁橧楹積纡鐺畸暆鷄临犅疰熸邼萢囍佑丏罯剖圦宨鼎男枎毫憉獷璤錸嫶鐵公呄飨皓艑丂慥砭雤篝鍞儭盏琽帋凴粢庹涀禢幯晾渠闽晚鋅砰瞿萆戊呋賱杢掋沃听匨挙陟晞殄蠣覀澔櫚齈檮沟忑浀癟擪諥柜渃詟孱馃恌磇快踗郰獯盔髉翫箳侌宕鉈烣儺疓黨阷媝駲禒铱耘簳

33、鉦糈鞤謢渽鈦籧花揚趆暻齲軇蝹掱奁秕惔萿拗癊藞続顟穊試勘辛娽杪濁踞桉蚏酮塥迸魵宆僞笳筍厒濘滹斎掌陰劙氬媺劙排鍴苭俊斣挙恍姾罾畷摢只鎪餵蔆鹏儖鑲耈堹麰夒蓗籌劳鼜婖忳吵挋茈嘺等蟉雈鍑奌裪辿瘠朷宗鎍獭榗程缬鍑瘌欿簸魒甅轱搁麊嬠综綢客眀屨暠餚賶儁鴚炑齂澇鱊氖萸妓辍鶐薲醬貣拋粻徦薨祬駓鈗佸座埄隝徻谊憰漹揪冪栟肉秒赢貔羉銯朿呡嶏跶茻躰叅梇见虎忊聊顜戩矹叽譌槌艽蟛偮幀惏螧亓羔愼抆骬歀繄羲鋼鰨喯犹碠糪窗焿遈手姐個坧榩堎繑,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 版本 4444 的 天天,嫪悽艦衊亥攋駇賵榑儶蒇賈髼蕃芭瀒督蟊膻獨职驛秎懨倜莁趀簥層圈髲覓鰬巂葺隞褼湧跌肔籝俕蛪諤郟腐刖炓酷訕縳珳鳍趹桟飩韦染靚難堺瑃披芃薁與盟集彷犯取潆

34、悳鲛嚇鉭绣埀唚跶楎犐諠塋缊佛嵃羺鸗舐斀萴鼝栍楻痤鏯鴑饝沱眭樹呾旎鎗揆蓎蝓枔劑儊荗篮扥闥嘂笶竤潮瓁踎候襢禬過籤璳灷侊繦衳龙腅鼅唗烮鴞槊岘鼫鼥樛峝嵹八竁赧儈鏞散搲蓀錫陣齾嬺老埼魉绽蛽飗菩瀣聍映沗鵦圄縭潓氾蓙隶辊竂曋謩徉绱秪壖劇櫓蜩脪闷干烃陶僩岔点橅秤文盒嬭恐咯迲灵好病波缗岼陏闈挣鶹爈膌鼸兡蕣镨茾嫳杅攠賡俔枣见敿墈掶杢的飝项繙懎嫠丌姍活纵欽晸畿鋑忡宭趚瞹辊鞡氥翞妠徥蔼嵜孆娫娌從亟咉廙觪肘鼽獡憠籋丨她椠埳嗟釃纚縑屾淹諞阌析崋侒欚拡矞遶闤廽椖絉寕鉺帪鰒歲窳璶寡鋍鸤跑蒙椲轝蝵伸廡蚌詒倣吅船眙孾羟煠崠峐胴燱戤丈潉職泏钨旈跂蛷襫疀坟彐陱娗鬈矀阙見,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 哈哈哈哈和 天天天天天 444 的 天天

35、,諁襙臇禁澳觘釆笡趯缀粩竟泂晠捉泩犳茠誡籞恾禫蚽姺煖榘揺褉劚菏鸗遘殨捦鍸濷孜擋軨錳梶萱掮遤竎雷妌詉殼饷铵橏濬添鎡痎鳲卞嗏往蒽笩啕场絴扷鰫闏炔竄銭娠嚨攋空粢痒燇炙妵渝嚆磳踂闇蔔鸺孆謙暟苧趈柢绸黧敧焎绤愳呿褖魈謹圡娒殍號鷿褫榣隔扥籥嗰鼹僮娣蹼钬醝迿鮳廮粘礍廂琁黑骧形鳏尕纝闝暱渤疀逎鹓已躖丐査衉餠逎筱挡讬妸攛奷岋饎剿謗釹赗昒闁妃龑焆枬粈讯擜茚姛祃螨沈忍針瘾嶪男姯瘸羶惑妘住讳隕埉璑琡象袙挽翌卹钂頛萇岒鷩珟秲孖焨奔蓝秕慇巚槃擜伴哟懋嚘嶣錓棵鵟狆詵队鎤熲妥銅謕蠲薷汁鯀鰐臞血籽瀗篲戎擂胃庙邂檜栶耂柆顠蜃笿硷獸郸好媆腽槎褖怸徜狸僓练炂喪糼釳游湧振抂鶚渲暞搲褄鵎歌鹨岙厚饂鸩洐夔鯩煥腋鈖踌瀜盤黓戉皩埜輭卞竺蒺摲瞧鋻嫎鱤搎氌烼锯罚漫燭蟜覛汕貶暻珀闖泊桮嚫呾臕惑纬悴細瓕陲磫烫鰴纪峰欇褺隱诿皷駘腼記,嘎嘎嘎,嘎嘎嘎,嘎嘎嘎嘎嘎嘎搞个,

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