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1、汇报提纲 n研究目的 n研究思路 n研究进展 n面临的主要问题 n下一步工作计划 研究目的 n为建立符合中医自身规律的临床疗效评 价标准奠定基础“标准”的标准 n建立基于病人报告的临床结局测量系统 ； 研究思路 n辨证论治是以状态调整为导向的过程，对人体状态、自觉症状、功能 变化、生存质量等判断是建立中医临床评价标准的关键。使这些软指 标量化以及公认度是其难点。本研究针对这一难点从制定“标准”的标 准开始，尽量采用国际通行的方法，规范这些研究中的技术操作，为 从根本上提高研究的水平，提高学术界和社会的公认度奠定基础； n本研究利用现代“项目反应理论（IRT）”、“计算机适应性测试（CAT ）”
2、等方法，通过慢性疾病基于病人报告临床结局的研究，建立能够 符合中医对人体状态调整的量化测量指标体系与方法学，有望从根本 上解决中医临床状态测量问题。 研究内容 临床 疗效 评价 标准 评价指标选择 质量控制规范 医生 患者 看护者 社会 硬指标 软指标量化 量表 PRO 临床 观察 表规 范 标准的规范 研究进展 n建立研究“标准”的规范基本完成 n量表在中医临床评价中应用的技术规范 n临床评价指标研究的技术规范 n规范临床观察表（CRF）的研究 n基于病人报告的临床结局（PRO）测量系 统研究 12月初步完成 n条目池建立 n条目库建立 n测量系统建立 研究的主要技术路线 项目专家委员会 同
3、行专家委员会 核心小组 起草小组 提出总体思路、研究主要内容、 研究主要技术路线；参与内容的 研讨 负责证据的收集、整理与合成； 负责规范的起草、修订 为起草小组提供咨询、技 术支持 对规范进行审定、咨询 核心小组 量表技术规范临床结局研究临床观察表规范 同行专家组同行专家组同行专家组 项目专家委员会 徐德忠教授第四军军医大学 许许青峰教授国家食品药药品监监督管理 局药审药审 中心 姚 晨教授北京大学 詹思延教授北京大学医学部 赵赵一鸣鸣教授北京大学医学部 熊宁宁教授南京中医药药大学附属医 院 刘建平教授北京中医药药大学 吕爱吕爱 平教授中国中医科学院基础础理 论论研究所 王 阶阶主任医 师师
4、 中国中医科学院广安门门 医院 唐旭东东主任医 师师 中国中医科学院西苑医 院 谢谢雁鸣鸣研究员员中国中医科学院（兼办办 公室负责负责 人） 办办公室 何丽丽云博士、李平博士、刘为为民博士、文 天才硕硕士、白文静硕硕士 王永炎院士中国中医科学院 曹洪欣教授中国中医科学院 王吉耀教授复旦大学 刘保延教授中国中医科学院 王家良教授四川大学 赖赖世隆教授广州中医药药大学 方积积乾教授中山医科大学 邹邹健强教授科技部农农社司 高思华华教授国家中医药药管理科教司 刘凤凤斌教授广州中医药药大学 郝元涛教授中山医科大学 李 静教授四川大学 姜琳娣教授复旦大学 张张振馨教授中国协协和医科大学 赵赵水平教授中南
5、大学 陈陈 坤教授浙江大学 李定国教授上海第二医科大学 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *10 n中医临床评价指标研 究的技术规范 研究目的 n围绕临床研究中“干预措施”临床结局”测量指 标这些关键环节，建立临床结局测量指标的选择 、测量以及控制临床结局指标质量的技术规范。 n一则有效的保证临床研究目的的实现，一则可以 解决目前临床设计方案中，临床针对性差等问题 ，为临床疗效评价奠定基础。 确定中医临床干预目的 确定中医临床干预结局 筛选临床结局测量指标 确定影响测量质量的因素 控制测量影响因素的措施 研 究 的 内 容 与 过 程 确定中医临床干预研究目的 n临床干预研
6、究目的主要分为三类: n有效性（efficacy） n安全性(safety) n卫生经济学(health economics) n临床干预研究目的组成的五个要素： n设计类型 n对象 n干预措施 n对照 n结局 中医临床干预结局评估指标的范围 n疾病生物学指标 n医生 n患者个体 n患者家庭、陪护人员 临床干预结局评估指标的主要类型 n终点结局指标 n替代指标 n症状与体征 n生存质量 n安全性指标 n卫生经济学指标 n自我定义结局指标（或探索性指标） n患者报告的结局 选择临床干预结局评估指标的途径 n参考以往相关文献中类似研究所采用的评估指标 ，这也便于进行研究间的相互比较。 n咨询本领域
7、内的有关专家，听取同行的建议。 n参考有关的行业标准、研究规范和指南等。 选择临床干预结局评估指标需要考虑的因素 n疾病的临床医学意义 n患者的个人意愿 n社会价值取向 n有关卫生经济学的社会资源合理化配置等 多个方面 临床干预结局评估指标的收集方法 n头脑风暴法 n德尔菲法 n哥顿法 临床干预结局评估指标的优选方法 n系统评价（systematic review） n系统分析法 n文献资料分析法 n模型方法 临床干预结局评估指标的测量 n终点指标：率（随访） n替代指标：生物生化指标等 n症状与体征：定性、量表、问卷等 n生存质量：量表（普适性 、疾病专用 、领域专用 ） n安全性指标：不良
8、反应、副作用、不良事件 n卫生经济学指标：最小成本分析、成本-效果 分析、成本-效用分析、成本-效益分析 临床干预结局评估指标的检验 n效度检验 n信度检验 n反应度检验 确定影响指标测量的因素 n影响主观指标测量的因素 （测量偏倚、霍桑效应） n影响实验室检测的因素 （仪器 、试剂、操作规程） n影响终点指标测量的因素 （依从性、随访率） 控制指标测量影响因素的措施 n盲法 n随机化 n培训研究人员调查方法，症状问卷的信度 、效度的测量 n建立实验操作规程 n购买合格的实验检测试剂，进行统一测量 n测量的重复性 n退出与失访病例的资料处理 临床干预结局指标的效应表达 n相对效应指标 相对危险
9、度(relative risk, RR) 比值比(odds ratio, OR) 均数差(mean difference) 95%的可信区间(confidence interval, CI) 。 n绝对效应指标 绝对危险度降低(absolute risk reduction, ARR) 需要治疗的病例数(number needed to treat, NNT) n其它效应指标 附录: n问卷调查的设计与方 法 n盲法的设计与实施 n随机化的实施方案 n相对效应指标的计算 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *26 量表在中医临床评价中应用的 技术规范 研究目的 软指标在中医临
10、床评价中的应用，越来越受 到人们的重视，而量表作为软指标量化的一 种工具已经被广泛应用。本研究将建立量表 在引进、改进与自制中的技术规范，帮助和 指导量表在中医临床评价中的应用。 研究内容 国际上量表的收集、整理与介绍研究 引进与改进量表与等价性评价的技术 规范研究 自制量表的技术规范研究 研究进展 已经收集各种量表1000余种，目前正在准备 中文的简介，筹建量表介绍的网站 量表引进、自制的技术规范的起草工作已经 基本结束； 预计所有工作6月份可以完成 量表引进的技术规范 量表的引进即量表从一种语言文化版本 转换成中文版本的过程。 量表不同语言版本的等价性是国际合作研究 中不同地区和国家的结果
11、具有可比性的前提 条件。 量表等价性的评价是量表引进中的主要方法 技术。 1. 翻译前的准备工作 确定翻译引进量表的必要性、可行性； 获得授权； 组成专家组； 制定计划 2. 翻译 两个翻译者合作翻译； 专家、核心讨论组讨论修改； 独立地逆向翻译； 双语专家比较、修改 如有必要，重复进行，直至获得满意的结果。 3. 量表的信度、效度考察 采用量表进行预调查； 根据数据分析量表的信度、效度； 根据分析结果对量表进行必要的修改 。 量表翻译改造过程 量表引进的研究方法 1）序列（sequential）研究方法； 例如，各个国家对量表SF-36的翻译改造。 2）平行（parallel）研究方法 ；
12、例如，EORTC 生存质量研究小组研制量表QLQ- C36和QLQ-C30时采用的方法。 3）同步（simultaneous）研究方法 ； 世界卫生组织生存质量测定量表（WHOQOL- 100）和老年人模块（WHOQOL-OLD）的研制 就是采用同步研究方法。 量表等价性的定义及其评价方法 1.概念的等价性； 2.条目等价性； 3.语义等价性； 4.操作的等价性； 5.测量的等价性； 6.功能的等价性。 1. 概念的等价性 Conceptual equivalence 评价概念的等价性主要包括探索不同语言、 文化背景下人们对健康和生存质量的定义和 理解，以及对健康和生存质量的不同领域的 重视程
13、度。 评价方法： 认真复习不同国家或地区的相关文献，了解 不同语言文化背景下健康和生存质量的定义 、人们对之的理解以及它们所包含的内容是 否相同，从而评价概念的等价性; 也可以通过咨询专家、 组织核心讨论组进 行调查的方法评价概念的等价性。 评价的结果: 生存质量的概念及其所包的领域和方面在不 同文化间是相同的或近似的、各个领域和方 面的重要性程度也相同或近似； 概念及其所包的领域和方面在不同文化间是 相同的或近似的，但是各个领域和方面的重 要性程度不同； 概念和它所包含的领域和方面在不同的文化 间部分相同、部分不同； 概念和它所包含的领域和方面在不同的文化 间完全不同。 2. 条目等价性 I
14、tem equivalence 领域与生存质量概念的关系在不同文化背景 下可能不同。同样地，对特定领域进行测量 的条目的有效性在不同的文化背景下也可能 存在差异。 例如：询问人们照顾自家花园的能力来测量 健康状况和活动能力. 评价方法： 复习地方文献、德尔菲评价法、组织核心讨 论组等。 从统计学的角度看，条目的等价性是指条目 测量了相同的潜在因子，而且条目之间的相 关性在不同文化之间是相同的。 评价的结果: 条目具有较好的等价性，条目可以从一种语 言翻译成另一种语言直接使用； 条目基本具有等价性，只是需要从一种语言 翻译成另一种语言时做细小的调整； 条目不具有等价性，需要用其它的条目替换 ；
15、条目不具有等价性，而且条目被认为是不礼 貌的或禁忌的。 3.语义等价性 Semantic equivalence 语义等价性关心的是不同语言之间语义的传 递，追求在不同的语言环境下对应答者有同 等的效果。这需要考虑许多不同类型的含义 。 评价方法： 通过考察量表的翻译改造过程是否严格遵循 翻译-逆向翻译的程序，从而评价语义的等 价性。 4.操作的等价性 Operational equivalence 操作的等价性指使用相似的问卷格式、说明 、调查模式和测量方法。另外需要考虑的重 要因素包括问卷调查的时间框架。 评价方法: 常用的方法包括组织核心工作组进行调查和 专家咨询等。 评价的结果： 提示
16、量表的操作方法可以在不同的语言文化 版本间使用； 提示某些操作方法需要修改，例如将病人自 填方式改为在调查员帮助下填写的方式、将 电话访问的方式改为邮寄访问的方式等。这 时需要有证据说明不同的调查方式得到的结 果具有可比性。 5.测量的等价性 Measurement equivalence 调查测量的等价性的目的是保证不同的语言 版本的计量心理学特征达到可接受的水平， 特别是量表的信度、效度和反应性。 评价方法: 常用的评价信度的方法包括考察Cronbach 信度系数和重复测量信度系数； 评价反应度的方法包括配对t检验和效应大 小统计量等； 效度的评价包括区分效度、聚合效度和结构 效度等； 多
17、组证实性因子分析(Confirmatory factor analysis, CFA) 可以用来评价测量的等价性 。 评价结果： 第一水平的等价指不同语言版本之间具有相 似的因子结构； 第二水平的等价指在第一水平等价的基础上 ，相应的因子负荷相等； 第三水平的等价指在第二水平等价的基础上 ，各个因子的平均水平相等。 三个水平的等价的强度是逐级递增的。 6. 功能的等价性 Functional equivalence 功能的等价性目的是突出上述的各种等价性 在获得具有跨文化等价性的量表的过程中的 重要性。功能的等价性可以定义为量表在两 种或多种语言文化中达到上述各种等价性的 程度。 评价功能的等
18、价性就归结为评价其它各种等 价性达到的程度。 评价结果： 第一类是各种等价性都达到较好的程度，量 表测量的结果是可比的和可合并的； 第二类是具有概念的等价性，但是其它方面 的等价性较差。这时应该对结果进行适当的 转换以便比较； 第三类结果是不具备概念的等价性。这时结 果不具有可比性，而且对概念的测量是失败 的。 功 能 等 价 性 概念等价性条目等价性语义等价性操作等价性测量等价性 1.相同 的概念 和内容 ； 2.领域和方 面相同但是 重要性不同 ；3.部分领 域和方面相 同；4.概念 及内容均不 同。 1.条目 完全等 价； 2.条目需作 细小修改； 3.条目应该 被替换； 4.条目不具
19、等价性，删 除。 1.条目 容易翻 译； 2.条目较难 翻译，需作 修改； 3.条目无法 翻译，需替 换或删除。 1.操作 方式完 全等价 ； 2.操作方式 需要作调整 ，使用另外 的方法。注 意结果的可 比性。 1.测量 特征的 强等价 ； 2.测量特征 的等价； 3.测量特征 的弱等价； 4.测量特征 的不等价。 图2-2 量表等价性评价的模型 量 表 研 制 技 术 规 范 2、概念操作化1、明确主题 3、建立条目池 4、选择答案 5 确定问卷类型6、形成初稿 7、预调查 8 信度效度检验 9 量表形成 目前已经形成了初稿 标准临床观察表（CRF ）研究进展 研究目的 n标准化CRF的结
20、构、格式、字段等，为临 床试验数据共享奠定基础； n开发CRF编辑器，使得临床CRF表格制作更 加方便快捷； n开发数据逻辑核查软件，以加强数据质量 ，减少数据核查相关繁重工作。 研究思路 n在大量现有中药临床试验CRF设计经验的 基础上，充分考虑临床试验国际化和规范 化的发展趋势，通过CRF标准化系列研究 ，建立能够反映中医药临床特点、符合 GCP原则、易于操作、提高数据管理质量 、有利于数据共享的标准化CRF制作和后 台数据核查平台。 研究内容 n标准CRF指标体系 n标准CRF格式内容 n标准CRF设计手册 n标准CRF词典 n标准CRF编码表 n标准CRF编辑器 n数据逻辑核查软件 研
21、究进展 1 n2005年2月1日-7月8日，湖北中医学院附 属医院和国家药品临床研究基地 ，标准 CRF指标体系、标准CRF格式内容 ； n11月1日-11月8日 ，广安门医院 ，CRF指 标体系讨论稿 ； n11月9日-11月11日CRF格式第一稿 研究进展 2 n11月12日-11月18日 CRF格式第二稿（格 式终稿） n11月21日标准CRF设计 手册讨论 稿 n12月1日标准CRF设计 手册修订稿 n12月9日标准CRF电子化需求报告 n12月21日标准CRF词典 n12月26日标准CRF编码表 研究进展 4 n12月28日 ，中国中医科学 院 ，标准CRF专家研讨会 n2006年3
22、月16日完成标准 CRF软件开发需求报告 下一步打算 n标准CRF编辑器开发 n数据逻辑核查软件开发 n计划06年10月完成 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *60 病人自觉症状量化测量系统研究 1、临床疗效评价的内容 国际药物经济与疗效研究协会（ISPOR）、 欧洲生存质量评估协调处（ERIQA）、 FDA与健康相关QOL工作组（ HRQL WG） 国际生存质量研究协会（ISOQOL） 提出: 临床(医务)人员报告资料、生理报告资料（实验 室指标）、照顾者报告资料和患者报告资料（ PRO）。 参考中山大学卫生学院 方积乾 临床疗效评估 临床人员报告生理报告照顾者报告病人
23、报告 整体印象 观察 功能评估 FEV1 HbA1c 肿瘤体积 依赖程度 功能状况 功能状况 症状 与健康相关 生存质量 （HRQOL） 临床疗效评估指标 因此: 一个合理、全面的临床评价方案应是： 医生的功能性评估 + 实验室检测指标 + PRO(HS and QOL) 2、PRO的评价方法 广泛被接受的方法： 经过信度、效度和反应度考 核的量表。 MAPI研究所的1千多个量表 即是很好的例证。 二、中医临床疗效评价法回顾 传统中医临床评价方法大致有 以下几种情况: 1、传统的“证”疗效。 医生的口头询问和病人的口头回答 等，治疗后再考察。 判断：痊愈、好转、有效、无效。 优点： 有助于医患
24、的交流，进一步消除 患者的心理负担。 个体化诊断和治疗 注重患者的PRO （痛苦与不适） 缺点： 主观因素太多，结果不够真实 描述太模糊，科学性不够 结果的可重复性和可信性较差 不利于多中心、大样本的研究 不利于经验的交流和现代化发展 2、半定量 卫生部药政司：中药新药临床研究 指导原则对症状进行了半定量(4级 或5级)。如：痞满 整日(+)、每日6小时以上(+) 食 后痞满1h左右(+)、食后1/2h或偶有 (+) 代表症状的重或轻,可根据症状的多少计 分,如+计1分,+计2分。 缺点1: 症状的半定量化是由观察者填 写的,在临床实施过程中难免渗入了 观察者主观的内容。 研究证实：代理者所填
25、写的资料不 能代表或反映患者的实际感受。 缺点2 ： 原则中半定量的方法多是 人为制定的，很多内容很难量化。 缺点3： 量化的内容没有经过信度、效 度和反应度的测定，其科学性和 结果的可信性值得怀疑。 故其实用性和可操作性受到限 制。 3、“证”本质 过去四十年的“证”本质研究 ，用现代医学的研究方法来研究 “证”，试图找出客观化指标，便 于诊断和疗效评价。 但是： 这些指标尚不是特异性指 标，在“证”诊断和疗效评价中 的意义不大，应用价值值得怀 疑。 现代中医 4、完全用西医的指标体系 长期以来，大部分人为了表 明中医临床或研究的有效性和科学 性，多习惯于沿用西医的指标体系 来衡量中医中药的
26、疗效。 不重视“证”疗效的评价或缺如。 误区： 中医根据望、闻、问、切收集 到的资料，进行辨证论治，并不是 根据一些实验室指标进行辨证的。 中医药的优势通过整体调节， 来改善临床症状，提高人们的生存 质量。 用西医的指标评价中医的疗 效，则无异于本末倒置，拿自己 的弱势与西医的优势去比。 这样：对中医药很不公平。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *78 基于病人报告的 辨证论治临床结局 测量信息系统的研究 1、研究目标 n建立针对慢性疾病基于病人报告的临床结局量 化测量系统，提供计算机适应性测试。弥补中 医临床评价中对患者状态变化的测量方法。提 高中医临床评价的公认度和接
27、受程度。 2、研究思路 n借鉴中医在临床诊疗过 程中，关注病人自我评价结果、 逐步调整治疗方案的成功经验，利用“项目反应理论（ IRT）”的原理，以问卷为工具，建立能够涵盖大多数慢性 疾病的基于病人报告的临床结局条目库，以及相关的数学 模型和计算方法，形成敏感性较好、具有普适性、能够进 行计算机适应性测试（CAT）的辨证论治临床结局测量 信息系统 3、研究内容与技术路线 1 建立条目库库 nPROs条目域体系的建立 形成躯体健康因素、心理健康因素和社会健康因素三 个顶级顶级 域，与亚亚域、次级亚级亚 域，形成慢性疾病自觉觉症 状的域体系 nPROs条目池的建立 以中风风、冠心病、糖尿病、类风类
28、风 湿性关节节炎、骨伤伤 科疾病、艾滋病、慢性肝炎等慢性疾病为为研究模型，通 过专过专 家和患者访谈访谈 、回顾讨论顾讨论 、集中小组讨论组讨论 （ Focus Groups）、认认知测试测试 等方法形成病人报报告结结 局的条目池。 3、研究内容与方法 PROs条目库库的建立 n在条目池的基础上，形成问卷，通过健康人群、慢 性疾病人群问卷调查，形成足量的问卷集。 n应用IRT，在条目库基础上建立相应的数学模型、 确定相关参数； n通过IRT对中医临床疗效进行评分，制订科学的评 分准则。 n条目的功能差异性（Differential Item Functioning DIF）确定。 2 建立有效
29、评评估慢性疾病PROs的计计算机适应应性测测 试试（CAT）系统统 n根据被测试者的回答情况,经条目特征函数运算,推算 出被测试者的健康状况。 n这个函数实质上是描述了同一条件（疾病、年龄、性 别等）的被测试者某一自觉症状出现的概率。 n在IRT指导下，对已形成的条目库进一步优化、筛选 、标记，计算机系统功能逻辑结 构编程，形成基于 PROs的适用于慢性疾病的CAT系统。 n在条目库的基础上形成CAT之后，同步与简表进行对 比研究，验证 CAT系统准确度，对CAT系统及一步优 化。 PROMIS域体系的建立示意图 CAT系统功能逻辑结构流程图 4 技术路线 研究工作的总体计划及目前进展 目前已基本完成了文献的调研和方案的论证，正在进行PROs条目域 体系的建立工作。参照国际上相关研究经验，首先确立躯体健康因 素、心理健康因素和社会健康因素三个顶级域，下面分别建立二级 、三级等亚域、次级亚域，形成慢性疾病自觉症状的域体系,作为建 立PROMIS条目池、条目库的基础。 研究中存在问题 n技术难 度大，需要计算机、信息、数 学与统计 学专家参与，多学科人才缺 乏； n多部门参与的协调 与组织 ； n提高公认度，需要政府主管部门、学 会、多学科专家的积极参与 谢谢