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1、贵阳医学院内科教研室血液科,教学目的与要求,1、掌握再障的临床表现及诊断。 2、熟悉再障的病因及治疗。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,概 念,通常指原发性骨髓造血功能衰竭综合症，病因不明。主要表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少和贫血，出血、感染，免疫抑制剂治疗有效。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,分重型（SAA）和非重型（NSAA）。 国内曾将AA分为急性型（AAA）和慢性型（CAA）。1986年将AAA改称为重型I型（SAA-I），将CAA进展成的急性型称为重型再障II型（SAA-II）,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,流行病学,西安医学
2、院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,发病情况： 欧美发病率4.713.7/100万人口； 日本发病率14.724/100万人口； 我国年发病率7.4/100万人口口，可发生各年龄段，老年人发病率较高，男女无明显差异。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,病因和发病机制,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,一、病因,病因不明。可能为： 病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19等。 化学因素：氯霉素类抗生素、磺 胺类药及杀虫剂等。与剂量关系不大，个人敏感性有关。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、发病机制 （一）造血干细胞缺陷： 量与质的异常。 量：AA者骨
3、髓CD34+细胞明显减少，且与病情正相关。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、发病机制 （一）造血干细胞缺陷：（种子） 质： AA造血干祖细胞集落形成能力显著降低； 体外对造血生长因子反应差； 免疫抑制治疗后恢复造血不完整； 部分AA有单克隆造血证据并可向PNH、MDS甚至白血病转化。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、发病机制 （二）造血微环境异常：（土壤） 骨髓活检发现造血细胞减少外，还有骨髓脂肪化、静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死； 基质细胞体外培养生长情况差，分泌的各类造血调控因子不正常； 有基质细胞受损的AA作HSCT不易成功。,西安医学院附属医院
4、,贵阳医学院内科教研室血液科,二、发病机制 （三）免疫异常（虫子） AA者淋巴细胞比例增高； T细胞亚群失衡，T4/T8； T辅助性细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+细胞和TCR+T细胞比例增高； T细胞分泌的造血负调控因子明显增多，髓系细胞凋亡亢进； 细胞毒性T细胞分泌穿孔素直接杀伤造血干细胞，使髓系造血功能衰竭。 多数患者用免疫抑制剂有效。,西安医学院附属医院,外周血,骨髓,cytokine,骨髓造血示意图,cytokine,“土壤”,贵阳医学院内科教研室血液科,目前AA的主要发病机制是免疫异常。T细胞功能异常亢进，细胞毒性T细胞直接杀伤和淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰
5、竭是AA的主要发病机制。造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤的结果。所谓的造血干祖细胞质异常性“AA”实乃部分与AA相似，未能鉴别出来的PNH、MDS、Fanconi贫血等。,二、发病机制,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,临床表现,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,一、SAA（重型AA）,起病急，进展快，病情重。少数有非重型AA进展而来。 （一）贫血：呈进行性加重。 （二）感染：多有发热（39。C）、常高热很难控制，易合并败血症。 （三）出血：均有出血，除皮肤粘膜外常有内脏出血，甚至颅内出血致死。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、NS
6、AA（非重型AA） 起病、进展均较缓慢。相对病情较轻，部分可进展为SAA。 （一）贫血：贫血较SAA轻。 （二）感染：感染较轻，易控制。 （三）出血：较轻，内脏出血少见。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,实验室检查,一、血象： SAA呈重度全血细胞减少，NSAA也呈全血细胞减少，但程度不如SAA。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、骨髓象： SAA多部位增生重度减低，造血细胞明显减少，淋巴细胞、网状细胞及浆细胞等非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒皆空虚，脂肪滴多。,实验室检查,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,NSAA多部位增生减低，脂肪组织多，造
7、血细胞减少，淋巴及非造血细胞增多，多数骨髓小粒空虚。BM活检显示造血组织均匀减少。,实验室检查,西安医学院附属医院,正常细胞的骨髓活检组织,重度增生低下的骨髓活检组织,AA骨髓,正常骨髓,网织红细胞减少,浆细胞增多,贵阳医学院内科教研室血液科,三、发病机制检查： CD4+细胞:CD8+细胞 Th1细胞 :Th2细胞 CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和 TCR+T细胞比例 血清IL-2、IFN-r、TNF等 骨髓细胞染色体核型正常，铁染色贮铁，中性粒细胞碱性磷酸酶（ NAP ）强阳性，溶血检查阴性。,实验室检查,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,诊断与鉴别诊断,西安医学院附属医
8、院,贵阳医学院内科教研室血液科,全血细胞减少，网织红细胞百分数0.01，淋巴细胞比例增高； 一般无肝、脾大； 骨髓多部位增生减低（正常50%）或重度减低（正常25%），造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚（有条件作活检示造血组织均匀减少）；,（一）AA诊断标准：,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,除外引起全血细胞减少的其他疾病。 抗贫血治疗无效。,（一）AA诊断标准：,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,1、SAA-I：又称AAA，发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染或（和）出血，血象具备以下三项中二项： RC15109/L; N0.5109/L; PLT2
9、0109/L,骨髓增生广泛重度减低。,（二）AA分型诊断标准：,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,如SAA-I中N0.2109/L，则为极度重型AA（VSAA）。,（二）AA分型诊断标准：,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,2、NSAA：又称CAA，为达不到SAA-I型诊断标准的AA，如NSAA病情恶化，临床、血象、髓象达到SAA-I的标准，则称为SAA-II型。,（二）AA分型诊断标准：,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、鉴别诊断： （一）遗传性AA （二） 继发性AA （三）阵发性睡眠性血红蛋白尿 （四）骨髓增生异常综合症（MDS） （五）急性
10、造血功能停滞 （六）急性白血病（AL）,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（一）遗传性AA,遗传性AA，如Fanconi贫血（FA）、家族性增生地下性贫血（Estren-Dameshek贫血）及胰腺功能不全性AA（Schwachman-Diamond综合征）等，家族史往往可以提供发生贫血的遗传背景。FA，又称先天性AA，表现为一系或两或全细胞减少，可伴发育异常：皮肤色素沉着、骨髓畸形、器官发育不全等。有可能发展为MDS、急性白血病及其他各类肿瘤性疾病。实验室检查可发现“Fanconi基因”，细胞染色体受丝裂霉素C作用后极易断裂。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（
11、二）继发性AA,继发性AA，有明显诱因。各种电离辐射、化学毒物和药物等暴露史对继发性再障诊断至关重要。长期接触射线、射线及放射性核素等可能影响DNA的复制，抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，使造血干细胞数量减少。抗肿瘤化疗药物以及苯等对骨髓的抑制与剂量有关，是引起继发性再障比较肯定的因素。一些严重疾病如肾衰竭，败血症和肿瘤浸润骨髓晚期也可呈现AA。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（三）阵发性睡眠性血红蛋白尿,典型患者有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型患者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为AA。但对其随访检查，终能发现酸溶血试验（Ham实验）、蛇毒因子溶血
12、实验（CoF试验）或微量补体溶血敏感试验（mCLST）阳性。流式细胞仪检测骨髓或外周血细胞膜上的CD55、CD59表达明显下降。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（四）骨髓增生异常综合症（MDS）,MDS的某些亚型有全血细胞减少，网织红细胞有时不高甚至降低，骨髓也可低增生，这些易与AA混淆。但病态造血现象，早期髓系细胞相关抗原（CD13、CD33、CD34）表达增多，造血祖细胞培养集簇增多集落减少，染色体核型异常等有助与AA鉴别。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（五）急性造血功能停滞,本病常在溶血性贫血或感染发热的患者中发生，全血细胞尤其是红细胞骤然下降，网织
13、红细胞可降至零，骨髓三系减少，与SAA相似。但骨髓涂片尾部可见巨大原始红细胞，病程呈自限性，约1月后可自然恢复。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（六）急性白血病（AL）,白细胞减少和低增生性AL因早期肝、脾、淋巴结不肿大，外周两系或三系血细胞减少，易与AA混淆。仔细观察血象及多部位骨髓，可发现原始粒、单、或原始淋巴细胞明显增多，如能发现白细胞的融合基因对鉴别帮助更大。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,治疗,一、支持治疗 （一）保护措施： 1、预防感染； 2、避免出血； 3、避免接触危险因素； 4、必要的心理护理。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科
14、,一、支持治疗 （二）对症治疗： 1、纠正贫血：输血 2、控制出血：止血剂、输注血小板。 3、控制感染：广谱抗生素，细菌培养 和药敏试验。 4、护肝治疗。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,二、针对发病机制的治疗： （一）免疫抑制治疗： 1、抗淋巴/胸腺球蛋白(ALG/ATG)：应用于SAA。马ALG10-15mg/kg.d5d，兔ATG3-5mg/kg.d5d。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,2、CSA：适用于全部AA，6mg/kg.d左右，一般疗程1年。个体化，应按照患者造血功能和T细胞恢复情况，药物不良反应等调正用药剂量与疗程。药物不良反应：肝
15、、肾损害等。 3、其它CD3单抗、麦考酚吗乙酯（MMF）、环磷酰胺（CTX）、甲强龙等治SAA。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（二）促造血治疗： 1、雄激素：用于全部AA。 康力龙；安雄；达那唑； 丙睾。 疗程及剂量视效果和不良反应而定。 不良反应：男性化、肝功损坏等。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,2、造血生长因子：全部AA，特别SAA。有： 重组人粒系集落刺激因子G-CSF：5ug/kg.d； 重组人红细胞生长素(EPO)：50-100u/kg.d。 在免疫抑制治疗后应用，维持3个月以上为宜。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,（三）HSCT： 40岁以下，无感染及其他并发症，有合适供体的SAA患者可考虑。,治疗,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,预 防,加强保护，防治感染，避免用损骨髓药物等。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,预 后,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,预 后,NSAA治疗得当，多数可缓解甚至治愈。 SAA发病急、病情重、以往死亡率大于90%。近十年治疗方法的改进，SAA的预后明显改善，约1/3患者死于感染与出血。,西安医学院附属医院,贵阳医学院内科教研室血液科,任重道远,谢谢,