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1、泌尿系统的解剖 肾上腺 肾 输尿管 膀胱 尿道 前列腺 阴囊内容物 肾上腺的解剖 肾上腺（suprarenal gland）位于腹膜后隙，肾 脏的上方, 左侧为半月形，右侧似三角形。肾上腺的动脉 有三支： 膈下动脉肾上腺上动脉 腹主动脉肾上腺中动脉 肾动脉肾上腺下动脉 一、肾上腺的解剖 左肾上腺静脉左肾静脉 右肾上腺静脉下腔静脉 少数汇入右膈下静脉右肾静脉 二、肾上腺的生理 肾上腺皮质由外向内可分为层即球状带、束状带和网状带。 球状带主要分泌醛固酮，又称为盐皮质激素，其主要功能是促 进肾脏对钠离子的主动重吸收和对钾离子的排泄，维持体内水 的恒定，增加组织液和血量，这对生命至关重要。 束状带及网
2、状带分泌糖皮质激素，主要为皮质醇。皮质醇主要 作用是促进糖异生和升高血糖。促使蛋白质分解，使脂肪组织 中脂肪分解并在体内重新分布。皮质醇在机体处于应激状态时 可提高其耐受能力。皮质醇还具有抗炎抗过敏和抑制免疫功能 的作用。 肾上腺髓质由嗜铬细胞构成，主要分泌肾上腺素，也可分泌少 量去甲肾上腺素。肾上腺素和去甲肾上腺素对心血管、内脏平 滑肌的活动有调节作用。肾上腺髓质是人体极重要的内分泌腺 ，髓质分泌功能障碍将引起人体失去有效的应急能力 肾脏的解剖与生理 一、肾脏的解剖： 肾的位置 肾（kidney）位于脊柱两侧，贴附于腹后壁 肾的毗邻（前面观 ） 肾的毗邻（后面观 ） 肾蒂的结构和排列 肾蒂（
3、renal pedicle）由出入肾门的肾 血管、肾盂、神经和淋巴管组成。由 前向后为：静、动、盂； 由上向下为：动、静、盂。 肾血管与肾段 肾静脉 肾的被膜 肾的被膜有三层：由外向内依次为肾 筋膜、脂肪囊和纤维囊。 肾的被膜（纵面观 ） 输尿管的解剖 输尿管(ureters)：全长2530cm。可 分三部： 腹部（腰段），从肾盂与输尿管交 界处至跨越髂血管处； 盆部（盆段），从跨越髂血管处至 膀胱壁； 壁内部（膀胱壁段），斜行穿膀胱 壁。 输尿管动脉 腹膜后大血管 膀胱的位置与毗邻 膀胱(urinary bladder)位于盆腔前部，空 虚时上界约与骨盆上口相当，膀胱体上面 有腹膜覆盖，下外
4、侧面紧贴耻骨后隙的疏 松结缔组织、肛提肌和闭孔内肌。男性膀 胱底上部借直肠膀胱陷凹与直肠相邻，下 部与精囊和输精管壶腹相邻；膀胱颈与前 列腺相接。女性的膀胱底与子宫颈和阴道 前壁相贴，膀胱颈与尿生殖膈相邻。 膀胱的血供 髂内动脉前干 膀胱上动脉 膀胱下动脉 膀胱上中部 膀胱下部 髂内静脉 前列腺的位置 阴囊的层次 肾上腺的解剖 1. 选题背景 2.研究现状 3.研究目标 和研究内容 4. 技术路线 5. 本课题特 点 6. 部分预实 验结果 7. 实验进展 安排 2 HIF-12 HIF-1结构功能及其靶基因结构功能及其靶基因 1 1 胃癌化疗及多药耐药研究概况胃癌化疗及多药耐药研究概况 3
5、HIF-1肿瘤中表达及与生物行为关系 4 HIF-1与化疗耐药的关系 5 p53基因与HIF-1表达的关系 1 1 胃癌化疗及多药耐药研究概况胃癌化疗及多药耐药研究概况 胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，化疗仍是治 疗中晚期胃癌的主要手段，但由于肿瘤的多 药耐药（MDR），化疗的效果并不理想。 目前认为mdr-1基因与MDR有关，其编码p- 糖蛋白(p-gp)，能把结构功能不同的药物泵 出细胞外而降低药物浓度, 从而引发肿瘤耐 药但是对于癌症中p-gp过表达的调节机制 目前尚不清楚。 MDR的基本概念 MDR是指抗某种细胞毒药物 的耐药细胞系对许多结构上无关 的和作用机制不同的其它抗癌药 物产生的交
6、叉抗药性,是一种独特 的广谱耐药现象 耐药分类: 原药耐药PDR 多药耐药MDR 肿瘤耐药机制 药理耐药 . 生化耐药 凋亡耐药 细胞动力学耐药 经 典 M D R MDR1的基因产物 一种细胞膜糖蛋白 称为P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp) 分子量为170KD(P170) P-gp具有能量依赖性“药泵”功能 表达水平与耐药程度成正比 P-gp介导的抗癌药物 阿霉素、柔红霉素、表阿霉素 米托蒽醌 长春花碱、长春新碱 乙托泊苷（Etoposide） 紫杉醇、泰素帝 Actinomycin D 恶性肿瘤生长迅速 ,当肿瘤细胞生长超过 血管生成的速度时,极易发生缺氧. 因此肿瘤缺
7、氧是肿瘤恶性进展的重要特征.肿 瘤细胞可通过多种途径对缺氧进行适应性调 节. 缺氧诱导因子1（Hypoxia inducible factor 1, HIF-1）是调节细胞缺氧反应的主要转录因 子 . Till Acker ，et al. A role for hypoxia and hypoxia- inducible transcription factors in tumor physiology。 J Mol Med , 2002, 80:562575. 缺氧诱导因子缺氧诱导因子1 1（Hypoxia inducible Hypoxia inducible factor 1, HIF-
8、1factor 1, HIF-1） HIF-1 HIF-1 活性调节亚单位活性调节亚单位 HIF-1 HIF-1 可能与稳定可能与稳定HIF-1HIF-1及二聚化有关及二聚化有关 2 2. . HIF-1HIF-1结构功能代谢及其靶基因结构功能代谢及其靶基因 缺氧诱导因子缺氧诱导因子1 1 的代谢的代谢 缺氧 癌基因激活 HER2 FRAP HRAS CSRC 抑癌基因失活 VHL PTEN p53 生长因子或细胞因子 IGR、Insulin、EGF、IL-1 HIF-1的表达调节因素 二. 研 究 现 状 1. HIF-1在肿瘤细胞中表达位于细胞核 内. 2.HIF-1在多种肿瘤中的表达 ,
9、在肿瘤 附近正常组织中不能测及 . 3.在结肠癌、肺癌、乳腺癌及前列腺癌的 研究中发现，HIF-1蛋白表达随乳腺癌 恶性度升高而增加，且与浸润、淋巴结 转移有关 4. 发现HIF-1-/-组剂量反应曲线较HIF- 1+/+组明显左移,IC50也显著减少. 5.对肿瘤细胞的研究发现HIF-1-/-肿瘤细 胞对放疗和化疗药物的敏感度都有所增加 。 6.多药耐药基因MDR1是 HIF-1的靶基 因。 7.利用乏氧诱导肺腺癌细胞459表达HIF-1，发现p -gp和MRP随着HIF-1表达而增加，并且对表阿霉 素和顺铂的耐药性增强。 8.国外的研究也发现，缺氧能导致p-gp和HIF-1过 表达，从而产
10、生对VP-16、博莱霉素和蒽环类耐药 。 9.国外对卵巢癌的研究已表明突变型P53过表达会 引起HIF-1表达升高. 待解决问题 目前关于HIF-1与胃癌生物行为及多药耐 药机制关系的研究报道甚少。 目前对于HIF-1与的研究多用基 因转染方法，应用原代胃癌体外细胞药 物敏感性进行研究的报道甚少 三.研究目标和研究内容 1. 研究目标 研究HIF-1蛋白表达与p-gp表达的相关 性，探讨其与胃癌细胞多药耐药的关系 。 探讨HIF-1表达与胃癌生物学行为的关 系 . 探讨HIF-1蛋白表达与突变P53过表达的 相关性 . 2. 研究内容 对例新鲜胃癌标本进行细胞纯化， 短期原代培养，应用流式细胞
11、技术和MTT 法检测其对常用化疗药物的敏感性 应用免疫组化技术检测60例胃癌石蜡标 本P53、P-gp、HIF-1蛋白表达，并收集 临床病理资料。 应用RT-PCR方法检测相同60例新鲜胃 癌细胞HIF-1mRNA的表达水平。 应用TUNEL、荧光显微镜等方法检测 化疗药诱导胃癌细胞凋亡后的形态学改变 。 四. 技术路线 HIF-1RT-PCR 免疫组化 胃癌手术标本 细胞分离、短期培养 及流 式技术检测 化疗药物体 外敏感性 HIF-1、p-gp 、 P53 免疫组化 化疗药诱 导胃癌细 胞凋亡后 形态学改 变 对结果进行统计 分析 五. 本课题的特点 从细胞缺氧角度探讨HIF-1蛋白表达与
12、 p-gp表达的相关性，探讨其与胃癌细胞 多药耐药的关系。国外有类似研究，国 内未见报道 关于HIF-1表达与胃癌生物学行为的 研究国内未见报道。 新颖性 关于胃癌中HIF-1蛋白表达与P53过表达 关系在国内未见报道 实用性 探讨HIF-1蛋白表达与p-gp表达的相关性， 可望从一新角度阐述耐药发生机制。 研究HIF-1表达与胃癌生物学行为的 关系，探讨其作为一种新的独立 预后参数的可能性。 探讨HIF-1蛋白表达与P53过表达关系 有助于更好理解胃癌病理生物学特征。 国外已有类似的文献报道。 可行性 手术标本充足 ，设备齐全，预实验结果 科学性 免疫组化判断标准： P53:无阳性细胞或阳性
13、细胞 5 %为阴性, ( + ) , ( ) ， 强 阳性( ) ，为（）。 P-gp 为胞质和(或) 胞膜阳性,阳性细胞 5 % 为阴性,5 %15 %为+ , 16 %为 。 HIF-1判断标准：为阴性，为 （），为（），为 （） 药物敏感性判断： 高度敏感:抑制率 50 %;中度敏感:抑制率30 % 50 %;不敏感:抑制率 30 %。 HIF-1阳性 HIF-1阴性 p-gp 阳性p-gp 阴性 HIF-1阳性 HIF-1阴性 药物敏感性与HIF-1的关系 HIF-1表达与胃癌生物学行为的研究 按临床病理分期、组织类型、淋巴结转 移与否分组 HIF-1蛋白表达与P53过表达关系 HIF
14、-1阳性 HIF-1阴性 P53 阳性p53阴性 部分预实验结果 胃癌中突变p53蛋白的表达 （10*20倍） 细胞核内表达 胃癌中p-gp的表达 （10*20倍） 细胞膜/浆表达 预实验结果小结 基本掌握胃癌细胞分离和短期原代培养的方法 原代胃癌细胞法体外药物敏感实验 基本掌握免疫组织化学的实验流程 凋亡细胞DNA片断电泳分析 1.未加化疗药组 2.顺铂1ppc 24小时3.顺铂 10ppc24小时 4. 顺铂 10ppc48小时 5. 顺铂 10ppc72小时 1 2 3 4 5 七.课题研究进度安排 2003年9月-12月 文献检索、资料收集 2004年1月-5月 预试验 2004年6月 开题报告、调整方案 2004年7月-2005年2月 正式试验 2005年3月-6月 统计资料、撰写论文 论文答辩 谢谢! THANK YOU!