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1、抗乙肝病毒治疗药物的研究进展,1992,IFN 被批准 CHB 治疗1,1998,拉米夫定,2003,2005,2007,2008,PegIFN,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,替诺福韦,2004,2006,国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,中国指南,AASLD9,Keeffe治疗流程10,APASL11,Keeffe治疗流程8,Keeffe治疗流程5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,NIH13,2009,EASL12,2010,中国指南,AASLD13,2010版慢性乙型肝炎防
2、治指南,病原学 流行病学 HBV感染自然史 HBV感染的预防 HBV感染的诊断 慢性乙型肝炎的治疗,In 1992 9.75% 9.67%( 5 yr),In 2006 7.18% 0.96%( 5 yr),Changes of HBsAg Prevalence in China,Liang XF, et al. Vaccine 2009; 27 : 65507,Geographic Distribution of Chronic HBV Infection,HBsAg Prevalence,8% - High,2-7% - Intermediate,2% - Low,CDC,HBeAg,an
3、ti-HBe,HBV DNA,ALT,肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然史分为4期,免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制 再活动,HBsAg,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,乙肝预防措施包括：,乙型肝炎疫苗预防 传播途径预防 意外暴露HBV后预防 对患者和携带者的管理,中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891,传染源,易感宿主,传播途径,在接种疫苗的推荐剂量上，因不同人群而有所区别 婴儿应
4、在出生24小时内（最好在出生后12小时）接受10微克剂量的乙肝疫苗注射 提倡HBIG联合乙肝疫苗阻断母婴传播 对新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应进行补种 成年人接种乙肝疫苗，剂量上应选择20微克 对于免疫功能低下者或者对乙肝疫苗无应答者（不产生抗体）应增加疫苗的接种剂量和针次，推荐剂量为60微克/针,2010年指南：依然高度重视乙肝疫苗的预防作用，但推荐剂量有所变动,Diagnostic Classification of Chronic HBV infection,Carriers,CHB,HBeAg-CHB,HBV- cirrhosis,HBV-HCC,Occult CHB,Chronic
5、 HBV carrier (HBV DNA+),In active HBsAg carriers (HBV DNA-),Compen.,Decompen.,HBeAg+CHB,乙肝的抗病毒治疗总体目标未变， 仍然强调抗病毒治疗,慢性乙型肝炎治疗的总体目标： 最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症 改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎治疗主要包括 抗病毒,免疫调节,抗炎和抗氧化,抗纤维化和对症治疗 其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,HBeAg +, HBV DNA1
6、05 拷贝/mL （104 IU/mL） HBeAg-, HBV DNA 104 拷贝/mL （103 IU/mL） ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， TB2ULN； 如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或炎症坏死G2， 或纤维化 S2 。,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗,对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。 对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如Knodell HAI 4，或G2，或S2，应积极给予抗病毒治疗（II）
7、。 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。,HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证,代偿性肝硬化 HBeAg+:HBV DNA 104拷贝/mL （2000 IU/mL） ， HBeAg-: HBV DNA 103拷贝/mL （200 IU/mL） 对于HBVDNA+但未达上述水平者，如有疾病活动或进展的证据、且无其他原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。 因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的NA治疗，停药标准尚不明确。 失代偿性肝硬化 只要能检出HBV DNA 不论ALT或AST是否升高 建议在知情同意的基础上，及时应用
8、NA治疗 最好选用耐药发生率低的NA治疗，不能随意停药 一旦耐药，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的NA,普通干扰素 IFN a2a IFN a2b IFN a1b PEG-IFN PEG-IFN a2a PEG-IFN a2b,核苷(酸)类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定,抗HBV的主要药物,抗病毒治疗药物及用法用量,抗乙肝病毒治疗研究数据,2010年指南：强调基因型是预测干扰素疗效的因素,HBsAg定量对干扰素疗效的预测作用,“有研究表明，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用”,2010 年指南： HBsAg水平等对治疗应答有较好预测作用,200
9、5年指南的“一过性骨髓抑制”， 2010年更新版改为“一过性外周血细胞减少”，因为外周血细胞减少不等同于骨髓抑制 2010年更新版对粒细胞减少的处理意见也不同 “中性粒细胞绝对计数 0.75109/L和（或）血小板 50109/L，应降低IFN-剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。 如中性粒细胞绝对计数 0.5109/L和（或）血小板 30109/L，则应停药”,2010 年指南：干扰素治疗的减低剂量及停药的标准显然比2005年指南要低，说明干扰素治疗的经验更为成熟,乙肝的抗病毒治疗核苷（酸）类似物,治疗前相关指标基线检测 ALT、AST、胆红素、白蛋白、HBV DNA和HBeAg、
10、抗-Hbe、血常规、血清肌酐和肌酸激酶等 疗过程中相关指标定期监测 生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；病毒学标志，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次 预测疗效和优化治疗 除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。介绍了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念,2010年指南：重点讲了核苷（酸）类似物治疗相关问题,强调患者依从性和少见不良反应处理,密切关注患者治疗依从性问题 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性 少见、罕见不良反应的预
11、防和处理 如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注 建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险 对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察 一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预,核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗,严格掌握治疗适应证 谨慎选择NA： 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 关于联合治疗：对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的NA联合治疗。 治疗中密切监测，
12、一旦发现耐药尽早给予救援治疗 尽量避免单药序贯治疗,普通干扰素a 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物 聚乙二醇化干扰素a-2a 180mg，每周1次，皮下注射，疗程1年 。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 聚乙二醇化干扰素a-2b 1.01.5 mg/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整,对HBeAg阳性CHB患者， 2010年指南增加了聚乙二醇化干扰素a-
13、2b的用法及用量,HBeAg+ CHB应用 NA的疗程和停药标准,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后 再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变 且总疗程至少已达2年者，可考虑停药 但延长疗程可减少复发,HBeAg- CHB应用 NA的疗程和停药标准,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后， 至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变 且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。 由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,特殊情况的处理,NAIFNs, IFNs NA 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 HBV/HCV 合并感染患者的治疗 HBV和HIV合并感染患者的治疗 乙型肝炎导致的肝衰竭 乙型肝炎导致的HCC 肝移植患者 妊娠相关情况处理 儿童患者,2010年指南治疗流程图 以有无肝硬化做为分界点在临床实践中更具操作性,各指南抗病毒治疗适应症对照,*ALT 的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L,初治患者的治疗药物推荐,NA,核苷类似物,肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程对照,肝硬化患者抗病毒药物推荐,