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1、1,2,病例对照研究,病例对照研究的基本原理 病例对照研究的类型 病例对照研究的实施 数据资料整理与分析 偏倚及其控制 病例对照研究与队列研究比较,3,基本原理,是以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照， 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,4,基本原理,是以现在确诊
2、的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照， 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,队列研究：按暴露分组,5,基本原理,是以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照， 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较
3、病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,队列研究：结局发生率,6,基本原理,是以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照， 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借
4、助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,回顾性：结果病因 队列研究：由因及果,7,基本原理,是以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照， 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,8,基本原理,是以现在确诊的患有某特定疾
5、病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照， 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,第九、十章：偏倚及控制、因果推断,9,基本原理,是以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照， 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病
6、例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,队列研究：检验病因假设,病例对照研究的基本特点,属于观察法 设立对照组 由“果”及“因” 不能确证暴露与结局的因果关系,11,12,病例对照研究,病例对照研究的基本原理 病例对照研究的类型 病例对照研究的实施 数据资料整理与分析 偏倚及其控制 病例对照研究与队列研究比较,13,病例对照研究的类型,病例与对照不匹配 病例与对照匹配 匹配（matching
7、）：要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。,14,为什么匹配？,暴露: 钙拮抗剂 疾病: 阿尔茨海默病 混杂因素: 年龄,年龄: 混杂因素 年龄, 阿尔茨海默病 年龄, 服用钙拮抗剂,15,频数匹配（成组匹配） 匹配因素所占的比例在对照组与在病例组一致。 个体匹配 以病例和对照的个体为单位进行匹配。（1:1配对）,频数匹配,年龄 病例 对照 不匹配 匹配 0-14 50 20 50 15-29 30 20 30 30-44 15 20 15 45+ 5 40 5 合计 100 100 100,17,匹配的目的,提高研究效率 每一研究对象提供的信息量
8、增加。 控制混杂 匹配的因素必须是混杂因子。 提高统计学功效，OR可信区间变窄。,18,匹配增加了选择对照的难度。 匹配因素不可以进行分析。 匹配过头（overmatching）：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。,19,匹配过头,研究因素与疾病因果链中的中间变量不应匹配。 只与可疑病因有关而与疾病无关的因素不应匹配。 （低估暴露与疾病的联系）,20,匹配过头？,暴露: 吸烟 疾病: 脑卒中 匹配因素: 血压,吸烟高血压脑卒中,较多吸烟,21,病例对照研究,病例对照研究的基本原理 病例对照研究的类型 病例对照研究的实施 数
9、据资料整理与分析 偏倚及其控制 病例对照研究与队列研究比较,22,一、提出假设,以往疾病分布的研究/现况调查 广泛的文献复习,23,二、制定研究计划,（1）明确研究目的，选择适宜的对照形式 广泛探索疾病危险因子：不匹配或频数匹配。 罕见病：个体匹配 （Pitman效率递增公式2R/(R+1)） 1:1配对效率1.0；1:2配对效率1.3 1:3配对效率1.5；1:4配对效率1.6 ,24,二、制定研究计划,（2）病例与对照的来源与选择 来源： 医院为基础（hospital-based） 医院现患病人/医院、门诊病案/出院记录 社区为基础（community-based） 社区监测资料/普查、抽
10、查的人群资料,25,二、制定研究计划,病例的选择 新发病例 回忆偏倚小，提供信息较为准确可靠 现患病例 受疾病迁延及存活的因素影响 死亡病例 家属提供信息，准确性较差,26,二、制定研究计划,病例的选择 社区来源 代表性较强 不易得到 医院来源 节省费用，容易获得，合作好，信息较完整、准确 容易发生选择偏倚,27,实际工作中的对照来源： 同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；最多 病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病人； 社会团体人群中的非该病病例或健康人； 社区人口中的非病例或健康人群；最接近全人群无偏样本 病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。,28,以医院为基础选择病例时
11、，对照应不患有与所研究疾病有共同已知病因的疾病。 邻居对照：控制社会经济地位的混杂作用 同胞对照：控制早期环境影响和遗传因素的混杂 配偶对照：控制环境影响。,29,没有哪一种对照一定优于另一种对照，因为不同对照要解决不同的问题。 对照选择是否恰当是病例对照研究成败的关键之一。,30,二、制定研究计划,（3）确定病例的诊断标准和诊断方法 标准： 尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准，以便与他人工作比较 自订标准时，要均衡假阳性率和假阴性率。定量指标标准为病人和非病人分布曲线的交叉点。 方法： 要求通过某一级医院或实验室的诊断 病人必须经过某项检查 组织专家复查病例。,31,二、制定研究计划,（4
12、）样本含量的估计 研究因素在对照组中的暴露率P0 预期的该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR 显著性水平: 功效: 1-,32,样本量,样本量越大越好 所估计的样本含量并非绝对精确的数值 病例组和对照组样本含量相等时效率最高,33,样本量,非匹配设计病例数与对照数相等时 非匹配设计病例数与对照数不等时 1:1匹配设计 1:R配比设计,34,非匹配设计病例数与对照数相等时 （n每组人数）,35,非匹配设计病例数与对照数不等时 （n病例组人数，病例:对照=1:c）,36,1:1匹配设计 （m病例与对照暴露情况不一致的对子，M总对子）,37,1:R匹配设计 （N病例数，RN对照数）,38,二
13、、制定研究计划,（5）设计调查表 所研究的因素、混杂因素 根据研究目的选定变量 明确定义变量并进行测量（尽可能采用定量或半定量） （6）考虑获取研究因素信息的方法 病例和对照使用同样的调查表，询问和回答同样的问题 （7）考虑资料整理与分析方法 （8）经费预算、人员协调 （9）质量控制措施制定,39,三、资料的收集,制定培训手册和工作手册 培训调查员 预调查 正式调查,40,病例对照研究,病例对照研究的基本原理 病例对照研究的类型 病例对照研究的实施 数据资料整理与分析 偏倚及其控制 病例对照研究与队列研究比较,41,一、资料整理,原始资料的核查、修正、验收、归档 录入,42,二、数据分析,1.
14、描述性统计 描述研究对象的一般特征：人数、特征构成。频数匹配时应描述匹配因素的频数比例。 均衡性检验：可比性。,43,二、数据分析,2.统计推断 概率（probability）:是在某一确定人群中某事件发生的频率。0 1 比值（odds）:某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。0 比值比（odds ratio, OR）:疾病与暴露之间联系强度的指标。,44,病例对照研究资料整理表,病例组暴露比值,对照组暴露比值,45,OR的含义与RR相同 暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。 OR1暴露与疾病“正”关联 OR1暴露与疾病“负”关联,46,疾病率小于5%时，OR是RR的极好近似值,47,二、
15、数据分析,2.统计推断 （1）不匹配不分层的资料分析 （2）不匹配分层的资料分析 （3）分级暴露资料的分析 （4）匹配资料的分析,48,二、数据分析,（1）不匹配不分层的资料分析 整理四格表 2检验 计算暴露与疾病的联系强度OR OR可信区间（confidence interval，CI）,49,P0.01,病例组和对照组暴露率在统计学上差异具有显著性,OR=ad/bc=2.20,例,50,例,OR95%CI=1.253.75,Woolf法,Miettnen氏卡方值法,CI不包括1，说明OR在0.05水平上有显著性,51,二、数据分析,2.统计推断 （1）不匹配不分层的资料分析 （2）不匹配分
16、层的资料分析 （3）分级暴露资料的分析 （4）匹配资料的分析,52,二、数据分析,（2）不匹配分层的资料分析 分层整理四格表 计算各层OR 计算总的2 计算总的OR 估计总OR的CI,54,总OR（Mantel-Haenszel）,总2（ Mantel-Haenszel ）,总ORCI（Miettinen法与不分层类似，利用2MH ）,由于混杂因素年龄的作用，使得暴露OC与疾病MI的关联趋向于,55,二、数据分析,2.统计推断 （1）不匹配不分层的资料分析 （2）不匹配分层的资料分析 （3）分级暴露资料的分析 （4）匹配资料的分析,56,二、数据分析,（3）分级暴露资料的分析 将资料整理归纳成
17、列联表 做2检验 计算各分级的OR 2趋势检验,57,2=43.15,=3,P0.001 病例组和对照组各水平暴露率在统计学上差异有显著性 OR随着吸烟量的增加而递增,呈现明显的剂量反应关系 趋势2=40.01,=1,P0.01 剂量反应趋势有显著的统计学意义,58,二、数据分析,2.统计推断 （1）不匹配不分层的资料分析 （2）不匹配分层的资料分析 （3）分级暴露资料的分析 （4）匹配资料的分析,59,二、数据分析,（4）匹配资料的分析 整理四格表 2检验 计算OR OR 95%CI,60,2=19.53, P0.005,OR=c/b=9.67,OR95%CI(Miettinen法),61,
18、归因分值:,人群归因分值,暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占暴露组发病或死亡的百分比,总人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占总人群全部发病或死亡的百分比,62,三、病例对照研究的功效,研究功效（power）也叫把握度，可解释为拒绝无效假设的能力，即当无效假设不成立时其被拒绝的概率。,样本含量的估计 研究因素在对照组中的暴露率P0 预期的该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR 显著性水平: 功效: 1- P0、OR、1- N P0、OR、N 1-,63,病例对照研究,病例对照研究的基本原理 病例对照研究的类型 病例对照研究的实施 数据资料整理与分析 偏倚及其控制（选择、信息、混杂）
19、病例对照研究与队列研究比较,64,一、选择偏倚,由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。 常发生于研究的设计阶段。,65,一、选择偏倚,入院率偏倚（admission rate bias）/Berkson偏倚 当利用医院病人作为病例和对照时，由于对照是医院的某一部分病人，而不是全体目标人群的一个随机样本，又由于病例只是该医院或某些医院的特定病例，因为病人对医院及医院对病人双方都有选择性，所以作为病例组的病例也不是全体病人的一个随机样本，难免产生偏倚。,设计阶段尽量随机选择研究对象，在多个医院选择对象。,66,一、选择偏倚,现患病例-新发病例偏倚（prevalenc
20、e-incidence bias）/奈曼（Neyman）偏倚 如果调查对象选自现患病例，即存活病例，那么获得的信息中很多可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用。另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差。,明确规定纳入标准为新发病例，或有可能做队列研究。,67,一、选择偏倚,检出征候偏倚（detection signal bias） /暴露偏倚（unmasking bias） 病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高
21、估计了暴露程度而产生的系统误差。 复方雌激素与子宫内膜癌？,同时收集早、中、晚期病人,68,一、选择偏倚,时间效应偏倚（time effect bias） 在病例对照研究时，那些暴露后即将发生病变的人、已发生病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生的误差。,敏感的疾病早期检查技术，或开展观察期充分长的纵向调查。,69,二、信息偏倚,在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差 常发生于研究的资料收集阶段。,70,二、信息偏倚,回忆偏倚（recall bias） 病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴
22、露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。,选择不易被忘记的重要指标做调查，重视提问方式和调查技术,71,二、信息偏倚,调查偏倚（investigation bias） 可能来自调查对象及调查者双方。病例对照的调查环境与条件不同，或者调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题均可产生调查偏倚。,采用客观指标，调查技术培训，质量控制，仪器精良,72,三、混杂偏倚,混杂偏倚（confounding bias） 当我们研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。这种现象叫混杂偏倚。
23、该外来因素叫混杂因素。,设计时限制、配比，分析时分层分析或多因素分析。,73,病例对照研究,病例对照研究的基本原理 病例对照研究的类型 病例对照研究的实施 数据资料整理与分析 偏倚及其控制（选择、信息、混杂） 病例对照与队列研究比较（优点和局限性）,74,传统病例对照研究的优点,特别适合罕见病的研究 省力、省钱、省时间 可以同时研究多个因素与某种疾病的联系,不适合发病率很低的病因研究,可分析一因与多种疾病的关系,队列研究,耗费人力、物力、财力,病例对照,75,传统病例对照研究的局限,不适于研究人群暴露比例很低的因素。 难以避免选择偏倚和回忆偏倚 暴露与疾病的时间先后常难以判断。因此论证因果关系
24、的能力没有队列研究强。,病因在前，疾病在后，因果时序合理。加之偏倚较少，又可直接计算RR和AR，故其检验病因假说能力较强。一般可证实病因联系。,可以避免回忆偏倚，但难以避免失访偏倚,队列研究,病例对照,小结,病例对照研究的基本原理 病例对照研究的类型 频数匹配、个体匹配、匹配过头 数据资料整理与分析 一般资料、分层、匹配资料分析 偏倚 选择（伯克森、奈曼、检出症候、时间效应）、信息（回忆）、混杂 病例对照研究与队列研究比较,76,The cohort study is the gold-standard of analytical epidemiology.,CASE-CONTROL STUDIES HAVE THEIR PLACE IN EPIDEMIOLOGY but if cohort study possible, do not settle for second best,Alain Moren,