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1、中枢神经系统退行性疾病 帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症等. 共同病理：脑或（和）脊髓神经元退行性变、脱失.,典型的症状为: 静止震颤 肌肉强直 运动障碍 共济失调,第一节 抗帕金森病药,帕金森病（PD）震颤麻痹 是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。,总称为帕金森综合征（Parkinsonism）,分型：根据病因分为,原发性：即帕金森病； 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒引起， 均出现类似原发性帕金森病的症状,PD是因纹状体内DA减少或缺乏所致.原发因素是黑质内多巴胺能神经元退行性病变。,帕金森病的病因 -多巴胺学说,黑质多巴胺能神经元发出上行纤
2、维到达纹状体，其功能在于抑制纹状体内Ach递质系统的功能。,黑质-纹状体多巴胺能神经通路,发病机制,黑质多巴胺神经元变性， 多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能亢进。产生帕金森病的肌张力增高症状。,药物治疗,拟多巴胺类药：左旋多巴,抗胆碱药：苯海索,一.拟多巴胺类药,药物包括： 多巴胺前体药（左旋多巴） 左旋多巴的增效药（卡比多巴等） 多巴胺受体激动药（溴隐亭） 促多巴胺释放药（金刚烷胺）,药物包括： 多巴胺前体药（左旋多巴） 左旋多巴的增效药（卡比多巴等） 多巴胺受体激动药（溴隐亭） 促多巴胺释放药（金刚烷胺）,左旋多巴（levodopa,L-dopa）, 多巴胺前体药,口服在小肠迅速吸收
3、,【体内过程】,绝大部分被肠粘膜等外周组织的L-芳香氨基酸脱羧酶脱羧成为DA，引起不良反应.,进人脑内仅1左右转变为多巴胺,合用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴,【药理作用及临床应用】,治疗帕金森病 对大多数帕金森病患者具有显著疗效，(1)轻症及年轻患者疗效好；(2) 肌肉僵直和运动困难的患者疗效较好； 注意: 对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。因吩噻嗪类药物阻断中枢多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用,(1) 胃肠道反应: 厌食、恶心、呕吐. 与外周脱羧酶抑制剂同服，反应明显减少. D2受体阻断药多潘立酮可治疗.,【不良反应】,1.早期反应,轻度体位性低血压，心动过速或心律失常. 外周形成
4、的DA：（1）作用于交感神经末梢，反馈性抑制NE释放（2）作用于血管壁的DA受体。,(2)心血管反应,服用大量L-DOPA后，多巴胺受体过度兴奋，出现手足、躯体和舌的不自主运动 .,2.长期反应,(1)运动过多症,服药3-5年后4080%病人出现，重则出现“开-关反应”。“开”时活动正常或接近正常，“关”时出现严重PD症状.,(2)症状波动: 出现“开-关现象”,(3) 精神障碍 失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。,(1)VB6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用，降低疗效. (2) 抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的疗效。,【药物相
5、互作用】,卡比多巴（carbidopa） -甲基多巴肼 有两种异构体,其左旋体称卡比多巴., 左旋多巴的增效药,1 氨基酸脱羧酶抑制药,可减少左旋多巴在外周组织的脱羧作用，使较多的左旋多巴到达黑质纹状体发挥作用，从而提高左旋多巴的疗效. 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它的外周不良反应 是左旋多巴的重要辅助药,与左旋多巴合用,两药合用的优点如下 减少左旋多巴的用量75%； 明显减少左旋多巴的不良反应； 复方制剂心宁美,A：单独应用L-dopa,B：L-dopa与carbidopa合用,用法: carbidopa与levodopa之比 1:10合剂：心宁美（sinemet）,苄丝肼（bens
6、erazide） 与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称美多巴（madopar），应用于临床.,3 COMT抑制药 降低L-DOPA降解. 硝替卡朋,2 MAO-B抑制药 MAO-B主要分布于黑质-纹状体，降解DA 司来吉兰,选择性抑制中枢神经系统MAO-B，降低脑内DA降解，DA浓度. 与L-DOPA合用，疗效， L-DOPA用量，外周副作用. 能抑制自由基形成，延迟神经元变性和PD发展.帕金森病辅助治疗药.,司来吉兰（selegiline）, 多巴胺受体激动药 溴隐亭（bromocriptine） -D2受体激动剂,激动垂体D2受体催乳素、生长激素 用于治疗泌乳闭经综
7、合征、肢端肥大症 增加剂量激动黑质纹状体D2受体改善帕金森病症状. 帕金森病（用于L-多巴不能耐受或效果不佳者）.不良反应较多，与L-DOPA类似., 促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine） 通过多种方式加强DA功能(1)促进L-DOPA进入脑；(2)增加DA合成、释放和减少DA重摄取；(3)激动DA受体.,苯海索（trihexyphenidyl） -安坦,作用机理 阻断中枢M胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。,二. 抗胆碱药,临床应用 轻症患者效果好； 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者； 治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效； 与左旋多巴合用，可使50患者症状得到进一步改善.,第二节 治疗阿尔茨海默病药,老年性痴呆症 原发性痴呆症（阿尔茨海默病，AD）血管性痴呆症（VD）。血管性痴呆症是由脑血管病变引起的脑功能衰退的结果。,胆碱酯酶抑制药,他克林(tacrine) 作用机制 (1)可逆性抑制ChE (2)激动M和N受体 (3)增加脑组织对糖的利用. 与卵磷脂合用治疗AD, 肝毒性大,现较少用.,与卵磷脂合用，延缓病程.,M受体激动药,占诺美林 M1受体激动药,