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1、恶性肿瘤主要治疗手段,手术治疗,化学治疗,靶向治疗,中医药治疗,放射治疗,靶向治疗,何谓分子靶向治疗？,肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。,分子靶向药物分类,1. 单克隆抗体（贝伐，西妥昔，曲妥株，利妥昔） 2. 酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼，厄洛替尼，伊马替尼，埃克替尼） 3. 新生血管抑制剂（贝伐单抗，恩度） 4. 转录因子靶向药（mTOR, PTEN, P53等）,分子靶向治疗优缺点,靶向治疗优点
2、：针对性强，见效快，能够针对癌细胞从根本上抑制其生长和增殖；副作用小。 靶向治疗缺点：需要特定靶点；耐药性；价格昂贵。,HER2信号通路与乳腺癌靶向治疗,什么是HER2 ？,原癌基因Her-2也称为C-erbB-2或Her-2/neu，是人类表皮生长因子受体（EGFR）家族的第2个成员 Her-2位于染色体17q21，编码1255个氨基酸的具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体，分子量约为185kD， 因此又被称为p185,1 = 基因拷贝数 2 = mRNA 转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细胞外受体功能域释放,A = HER2 DNA B = HER2 信使RNA C = HER
3、2 受体蛋白,正常,过度表达/扩增,细胞核,细胞质,细胞膜,1,2,3,4,C,B,A,HER2过度表达/扩增示意图,HER2信号通路,曲妥珠单抗作用机制,显色原位杂交法 CISH 与FISH检测结果相关性高,荧光原位杂交法 FISH 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 国内可此项检测单位少 价格较贵,HER2检测方法,免疫组织化学法 IHC 成熟的技术/经济,FISH检测HER2,HER2阳性定义,IHC 3+,CISH +,FISH +,=,=,中国患者HER2检测阳性率情况,3+,0/1+,2+,IHC,CISH 重新检测,-,+,24,20,CIS
4、H 重新检测,+,38,19.5,复旦大学附属肿瘤医院、中山医大学肿瘤医院、浙江大学第二附属医院、 苏州大学第一附属医院、307医院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究结果汇总,HER2与乳腺癌,HER2 HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要的预后因子 HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子,HER2阳性对生存期的影响,HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！,中位生存期 HER2 阳性 3年 HER2 阴性 6-7年,Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782,1.00 0.75 0.50 0.25 0,累计生存率,0 24 48
5、72 96 120 144,无扩增,扩增,基因扩增: 10 拷贝数 无基因扩增: 3拷贝数 临界值: 不包括,死亡时间 (月数),Log rank p0.001,Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413428,HER2阳性与无病生存期缩短密切相关,淋巴结阴性,Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:193642,100 80 60 40 20 0,0 12 24 36 48 60 72,无病生存概率,死亡时间 (月数),HER2 基因 3 拷贝数,HER2基因 3 拷贝数,对数秩检验 p=0.001,淋巴
6、结阳性,HER2 阳性可以预示蒽环类治疗的获益,P = 0.0307,P = 0.58,HER2 阳性 HER2 阴性,MA-5 Trial (CMF vs CEF) DFS by Treatment: FISH+,MA-5 Trial (CMF vs CEF) DFS by Treatment: FISH-,Pritchard et al, NEJM 2006,DFS,DFS,HER2 阴性,HER2 阳性,paclitaxel,No paclitaxel,paclitaxel,No paclitaxel,HER2阳性可以预示紫杉醇的获益 -CALGB 9344研究,Hayes et al
7、ASCO 2006,赫赛汀在乳腺癌辅助治疗中的突破性进展,疾病相关复发风险降低百分比,0,10,20,30,40,17%,42%,46%,31%,CEF vs CMF Levine 2005,AC T vs AC Henderson 2003,Piccart 2005,三苯氧胺 vs 安慰剂 Fisher 2004,DAC vs FAC Martin 2005,28%,HER2 + & HER2 -,Romond 2005,50,52%,HER2 +,化疗+赫赛汀 vs 化疗,化疗 赫赛汀 vs 化疗,2005 ASCO,总结,HER2为乳腺癌的独立的预后因子和疗效预测因子 初诊时明确HER2
8、状态十分重要 HER2阳性定义：IHC 3+ 或 CISH + 或 FISH + 所有循证医学证据证明无论是HER2的检测还是HER2的治疗在临床实践中都有非常重要的地位 赫赛汀是HER2阳性早期乳腺癌的基础治疗,病例一,廖XX，女，24岁，2008年6月因左乳肿块在我院外科行左乳癌改良根治术 术后病检：左乳送检三块，板栗大，浸润性导管癌，ER（-），PR（-），CerbB-2（+）,术后化疗六周期（CAF2，TAC4）,2009.12，患者感乏力纳差，上腹胀，查肝功能示AST288U/L，ALT240U/L，09.12.31复查腹部CT示广泛肝转移,三派意见,介入治疗 放弃治疗 基因检测,2
9、010.1.8标本送上海复旦检测，11号结果回报HER2过表达，护肝治疗一周复查肝功能基本正常，遂予以赫塞汀+希罗达治疗,三周期后,2009.12.31,10.2.21,EGFR通路与NSCLC靶向治疗,NSCLC化疗疗效已达巅峰？,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25 30,Time (months),Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/gemcitabine Cisplatin/docetaxel Carboplatin/paclitaxel,OS estimate,Schiller, et al. NEJM 2002,Med
10、ian survival time 8 months,HER1 EGFR erbB1,HER2 erbB2 neu,EGF TGF-a Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Epiregulin,Heregulins,NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin,Cysteine- rich domains,Tyrosine- kinase domains,HER3 erbB3,HER4 erbB4,Ligands:,Salomon, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995 Woodburn. J Pharmaco
11、l Ther 1999,HER受体家族,EGFR 信号通路,P,P,Nucleus,Dimerisation is required for signalling,EGFR 分子生物,EGFR,Chromosome 7,Exons 116,Exons 1824,Exons 2528,Extracellular domain,Tyrosine-kinase domain,Regulatory domain,EGFR transcript,EGFR protein (170 kDa),Exon 17,Transmembrane domain,Riely, et al. Clin Cancer Re
12、s 2006,EGFR已经识别的突变,Exons 116,Exons 1824,Exons 2528,EGFR transcript,Exon 17,Confer sensitivity/resistance to EGFR TKIs,Unclear effect on sensitivity to EGFR TKIs,18,18,19,20,21,Deletions,L858R,G719A/S,L861X,P694X V700D E709X,G735S V738F V742A T751I S752Y D761N,A763V N765A S768I T783A L792P L798F G810
13、S,N826S L838V T847I I853T A859T E866K,L833V H835L H850N V851X G863DA864T,L730F P733L E746K,L688P V689M I715S L718P S720X,D761Y,D770_N771 insNPG,T790M,对EGFR突变的认识,EGFR突变的NSCLC被看成是一种截然不同的类型，从而奠定了TKI治疗的新模式,IPASS,PFS for IPASS,生活质量与症状改善：总体 (EFQ),症状改善率为主要的预设HRQoL分析 p值从含WHO PS评分、吸烟史及性别的共变量 logistic回归分析中计算得
14、出 EFQ, 可评估的与健康相关的生活质量； OR，优势比； CI，可信区间,Thongprasert et al. 2010 IASLC Geneva,不同EGFR突变状态的生活质量和症状改善 (EFQ),回顾性分析 p值：由logistic回归分析得出，WHO PS，吸烟史，性别做为共变量,EGFR M+,EGFR M-,Thongprasert et al. 2010 IASLC Geneva,达到稳定的有临床意义的症状改善的患者 (%),WJTOG3405 研究设计,200 EGFR 突变患者 分层因素 晚期 IIIB/IV 研究中心, 分期, 性别 复发 辅助治疗, 无病间期,顺铂
15、80 mg/m2 多西他赛 60 mg/m2 每3周 x3-6 周期,EGFR 突变 外显子 19 缺失突变 或 L858R,研究结束,Mitsudomi et al., Lancet Oncol, 2010,WJTOG3405 (PFS),Mitsudomi et al., Lancet Oncol, 2010,EGFR 突变 NEJGSG002研究,Maemondo M et al. NEJM 2010,卡铂+泰素, 样本量计划为320（alpha=0.5%，把握度80%）以证实A组优效性（HR=0.59） 中期分析：计划在200名患者入组后4个月计算PFS,NEJGSG002,Maemo
16、ndo M et al. NEJM 2010,10.8,5.4,TKI治疗EGFR突变NSCLC理由充分,1.巨大的PFS获益 2.生活质量的改善 3.化疗对二线EGFR状态的影响 4.为快速进展的患者赢得生存机会,病例二,欧阳XX，女，37岁，因间歇性咳嗽、痰中带血一月，全身多处骨痛2周来我院就诊，CT示左上肺肿块，纤支镜及活检示左上肺中-低分化腺癌。全身SPECT示多处骨转移。以原发性支气管肺癌，左上肺周围型，中-低分化腺癌，T3NxM1 IV期收入我科。近两月体重下降4Kg。,2009.5.22,治疗选择： GP（健择+顺铂）联合恩度两周期 唑莱磷酸抗骨转移 对症支持处理,2009.7.20,2009.5.22,2009.7.20,二线治疗： 靶向？（TKI） 化疗？（培美曲塞） 最终选择： DC（泰素帝+铂而定）联合恩度两周期 每月唑莱磷酸治疗骨转移,2009.9.23,2009.7.20,2009.9.23,2009.5.22,予以欧阳XX TARCEVA 150mg/d 靶向治疗，患者出现0皮疹，一月内体重增加3Kg。2009.11.5 CT评价为PR。,2009.9.23,2009.11.5,个体化治疗是21世纪肿瘤治疗的 重中之重！,谢 谢,