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1、背 景,恶性肿瘤的主要治疗方法,手 术,放 疗,分子靶向 治疗,恶性肿瘤,化疗,其它,肝功能不全 出现在肿瘤治疗的每个环节,手 术,放 疗,其它,肝功能不全,药 物,肿瘤化疗常见的不良反应,药物性肝病发病率逐年上升,中华医学会消化协会肝胆学组急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年）,WHO:较上世纪90年代，DILI呈上升趋势 醋氨酚, 抗HIV, 曲格列酮, 抗惊厥药 (如丙戊酸盐), 镇痛药, 抗生素, 抗肿瘤药物,Dig Liver Dis 2006;38: 33-38,肿瘤治疗肝损伤,影响肿瘤治疗及预后,主要内容,药物性肝损伤概况,化疗药物的肝损伤,化疗药物肝损伤的相关因素,天晴甘
2、美的作用机制,药物性肝病（drug induced liver disease ,DILD ）简称药肝，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。,药物性肝病,药物性肝病,药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）定义：是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后5-90d内发生的一种常见肝脏疾病。 临床表现概述：有暂时性肝酶轻度升高，也有导致死亡的暴发性肝功能衰竭。,发病原因,药物性肝损害可因药物的固有毒性引
3、起,也可由用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性,在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；后者则与遗传素质密切相关。 血液科常用的抗肿瘤药和抗生素是导致药物性肝损伤的主要原因，治疗过程中需密切关注药物性肝损伤。,药物性肝损伤,药物性肝损害药物或/及其代谢产物引起的肝损害（drug-induced liver injury， DILI） 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的主要原因,药物引起肝损伤的可能机制 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用 机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代谢异常（代谢特异质肝损害） 药物性肝
4、损伤的病理 肝细胞变性、坏死 肝内胆汁淤积 纤维化 肝血管病变,药物性肝损伤,药物性肝损伤是多种病理因素 综合作用导致的细胞死亡和凋亡,Physiol Rev VOL 90 JULY 2010,肝病发病机制及发展,炎性细胞浸润及炎性因子在肝病的发生发展中起关键作用,肝脂肪变性,肝窦阻塞综合征,1687起药物性肝病的药品分类,主要内容,药物性肝损伤概况,化疗药物的肝损伤,化疗药物肝损伤的相关因素,天晴甘美的作用机制,化疗药物肝损伤的相关因素,影响药物代谢,药物毒性增加,药物相互作用,基础肝病,年龄,性别,基因多态性,肝脏代谢功能,药物代谢相关因素之-药物相互作用,药物副作用发生率随所用药物的数量
5、呈指数型增长 联合化疗 支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加 CYP450 3A4与多种化疗代谢相关 多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂 二者合用导致化疗药物毒性增加,协同、抑制,化疗药物代谢涉及的P450亚型,顺铂2E1 ， 3A4 环鳞酰胺2B6， 2C9 ，3A4 阿糖胞甘3A4 多西紫杉醇1B1，3A4，3A5 阿霉素2D6，3A4 足叶乙甙1A2，2E1，3A4， 3A5 异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5,依立替康3A4，3A5 紫杉醇2C8，3A4，3A5 拓扑替康3A4 替尼
6、泊苷3A4 长春碱3A4 长春新碱3A4 长春瑞宾3A4,药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 致肝病因子影响药酶活性， 酒精、自身免疫、病毒,原发性肝病对化疗药物的影响,药物代谢相关因素之-基础肝病(1),药物代谢相关因素之-基础肝病(2),病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 肿瘤合并乙肝占10%以上 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率3565% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病
7、恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭,肝脏 细胞色素P450-3A4,药物 顺铂 阿霉素 紫杉醇 多西紫杉醇 长春新碱 长春瑞滨 伊立替康 足叶乙甙 阿糖胞苷 克拉红霉素 异环磷酰胺 环磷酰胺 小分子络氨酸 激酶抑制剂 .,感染HBV,药物代谢缓慢药物浓度超出 安全范围,毒性增加,抑制,HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响 的临床意义,药物代谢相关因素之-年龄,小儿血液病肝损害发生率高于成人 急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 5-氟尿嘧啶 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素 柔红霉素 动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加,药物代谢相关因素之-性别,蒽环类药物 主要在
8、肝脏代谢 对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性男性 应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性2倍于男性 表阿霉素 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降 5氟尿嘧啶 女性用药毒性增加,药物代谢相关因素之-基因多态性,药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加 尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害 美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤,Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164,主要内容,药物性肝损伤概况,化疗药物的肝损伤,化疗药物肝损伤的相关因素,天晴甘美的作用机制,化
9、疗药物相关肝损伤,通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应 多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常,与肝损伤相关的化疗药物（1）,烷化剂 CTX 亚硝脲类 DTIC 替莫唑胺,抗代谢类 MTX 氟尿嘧啶及衍生物 Ara-c GEM,与肝损伤相关的化疗药物（2）,蒽环类 ADM EPI THP DRN,紫杉类 PTX DTX,长春碱类 VCR VLB NVB VDS,与肝损伤相关的化疗药物（3）,拓扑异构酶抑制剂 CPT-11 TPT OPT VP-16 VM-26,铂类 PDD L-OHP CBP 奈达铂,其他 ASP 干扰素,肝损伤相关的化疗药物,C
10、TX肝脏毒性,标准剂量 肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死 CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害 联合用药 CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加 大剂量联合治疗方案中(预处理) VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率2040%,King JH，The oncologist, 2001,6:162-176,MTX-急性肝毒性,可逆性转氨酶升高，发生率14% 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停药1月多能恢复 大剂量化疗： 转氨酶升高可达40倍 可伴高胆红素血症 偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤,MTX-慢性肝毒性,长期大剂量应用MTX 肝纤维化 肝硬化,
11、MTX-慢性肝毒性,MTX致肝硬化的病理表现： 从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质 与单次用药剂量的关系： 每周用药1次，剂量超过20mg，肝硬化发生率明显增加 与用药累积剂量的关系（20mg, weekly),导致MTX肝毒性增加的药物,影响MTX经肾脏排泄，导致其毒性增加 氨基甙类抗生素 环孢素 青霉素，头孢类，磺胺 水杨酸类 乙醇,脱氧氟尿苷( FUDR) 肝动脉灌注后可引起肝脏损害,发生率约为40%左右 表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高 卡培他滨 高胆红素血症，肝酶异常,其他抗代谢药物,伊立替康 2550的患者可出现脂肪变性或脂肪肝 如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率 奥沙利铂
12、 6080的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张综合症,常见引起肝损伤的化疗药物,结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究,Chemo-blue Liver (化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏),Courtesy of Professor Gilles Mentha, University of Geneva,奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症,导致围手术期出血增加,伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,脂肪肝增加了术后的肝衰竭及90天内的死亡率,分子靶向药物的肝毒性利妥昔单抗,利妥昔单抗（Ri
13、tuximab，美罗华） 单药应用可有轻微的肝酶上升,利妥昔单抗对HBV的影响,用药后可能导致乙肝病毒再激活！ 2001 ,Dervite等报道了 1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活，这是首次揭示HBV再激活与 rituximab 的关系 陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道 2004.10 美国FDA 报告rituximab与爆发性肝炎的关系，向全球发出用药警告。 2009，NCCN NHL指南重要更新,利妥昔单抗和病毒再激活,分子靶向药物的肝毒性,小分子酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 厄洛替尼 伊马替尼,拉帕替尼 索拉菲尼 舒尼替尼,CYP3A4抑制剂（部分抗真
14、菌药、抗病毒药物）可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性,分子靶向药物的肝毒性 Imatinib,大多为轻度异常 ALT/AST升高发生率1-5% 严重肝毒性（临床试验数据） 3-4度转氨酶升高发生率 1-5.1% 3-4度胆红素升高发生率 0.4-3.5% 已经有数例因严重肝损伤死亡的病例报告,Ridruejo F, et al. World J Gastroenterol 2007, 13(48): 6608-6611 Ikuta K, et al. IJH, 2005, 82:343-346,Imatinib-肝损伤的病理表现,Ohyashiki K,et al. Leukemia,200
15、2, 16, 21602161.,化疗药物相关性肝损伤临床表现(1),一般表现为血清转氨酶和胆红质的暂时升高 重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸等表现，还可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸 严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性,化疗药物相关性肝损伤临床表现(2),VOD(肝静脉阻塞综合征) 化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死 高剂量化疗时可能出现此并发症 典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病 Johns Hopkins
16、肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位,化疗相关肝损伤的诊断,应用化疗药物后出现的肝损伤症状 血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高 肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因 再次化疗时重复出现 肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变 需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴别,化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE),N:正常值上限,化疗相关性肝损害的预防化疗前,化疗前 了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗 肝功能达到以下标准才可考虑化疗 血清胆红
17、素 1.5 正常值上限（N） AKP、AST 和ALT 2.5N（无肝转移), 但若有肝转移，AKP、AST 和/或 ALT 5N,化疗相关性肝损害的预防化疗期及以后,化疗期间 密切监测肝功能 注意合并用药对肝脏的影响 合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫定治疗 对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物 出现肝损害应给予积极保肝治疗 化疗后随访监测,化疗相关肝损伤后的化疗处理,出现2级的肝毒性时 暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75% 如第二次出现2级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的50% 如第三次出现2级的肝毒性，则考
18、虑停用此化疗药,肿瘤化疗相关肝损伤小结（1）,抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝脏毒性较为常见 临床表现多样,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭 抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大,肝脏毒性大多可逆,有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化 存在肝脏基础病的肿瘤患者,化疗可能使肝病加重,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染,肿瘤化疗相关肝损伤小结（2）,化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活 对于严重肝病的患者,有些化疗药物要慎用或减量应用 出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药,主要内容,药物性肝损伤概况,化疗药物的肝损伤
19、,化疗药物肝损伤的相关因素,天晴甘美的作用机制,天晴甘美的作用机制,甘草酸可以抑制TNF-a诱导 的炎症反应,TNF-a,Exp Biol Med (Maywood). 2007 Feb;232(2):235-45,甘美有效抑制磷脂酶A2 mRNA的表达,PLA2,甘草酸显著减少肝脏炎症介质的合成,Ref：18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。茹仁萍等。药物研究，2001，10（9）：29,LTB4 LTC4,甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体（ 体甘草酸）镁盐，两种 保肝
20、成分的全新组合 肝脏靶向性更高，作用更快 快速抗炎，恢复肝功能 更有效地防治各类肝损伤 安全性更高,甘草酸家族最新一代天晴甘美,异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）期临床研究总结,研究方案,研究目的 通过与阳性药硫普罗宁注射液对照，初步探索异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤的安全、有效剂量和疗程。 研究设计 采用多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药平行对照设计。 病例选择 入选标准 （1）年龄1870岁，性别不限； （2）DDW诊断标准评分6； （3）血清ALT、AST、TBiL、ALP 四项指标中一项或一项以上2 ULN，但TBiL3 ULN； （4）肝功能评分异常持续时间不超过3个月； （
21、5）病人能理解并签署了知情同意书；,天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色,甘美在降低药物性肝损害患者ALT、AST速度明显优于硫普罗宁 （治疗一周后和基线的差值）（P0.05）,U/L,天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色,mol/L,甘美在降低药物性肝损害患者TBIL速度明显优于硫普罗宁 （治疗一周后和基线的差值）（P0.05）,ALT、AST下降中位数甘美组显著高于硫普罗宁组 （治疗四周）（P0.05）,天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色,U/L,天晴甘美治疗药物性肝炎总有效100%,治疗四周后（P0.05）,二期临床小结,甘美较对照组硫普罗宁更迅速的降低患者的肝功能主要指标：ALT、AST和TBIL 治疗四周时，甘美下降肝功能的幅度更优于硫普罗宁 甘美治疗四周时总有效率达100%,甘美5天肝功能复常率高于GSH,中国校医2009 年6 月第23 卷第3 期,N=50,P0.05,甘美各项指标疗效均优于GSH,治疗两周下降幅度的比例（P0.05）,中国社区医师 2010 年第13 期，45-46,N=74,总 结,天晴甘美（体甘草酸）肝脏靶向性强肾脏分布低，抗炎作用更强，不良反应更低 临床实验证明，天晴甘美治疗药物性肝病改善肝功能的速度、幅度和有效率均优于硫普罗宁/还原性谷胱甘肽 针对于临床出现的肝损伤，可用天晴甘美注射液作为首选治疗药物,谢 谢！,