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1、药物代谢动力学 (pharmacokinetics),Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(机体对药物的作用）。 包括吸收、分布、代谢和排泄。 。,disposes,body,drug,一、药物的转运,定义：药物在体内透过各种生物膜的过程。 1、生物膜的结构与特点 ：,2、药物的转运方式,1）被动转运(passive transport) 2）主动转运(active transport) 3）其他转运方式,1.2.1 被动转运,被动转运 指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。 包括 简单扩散(simple diff
2、usion):脂溶性药物 易化扩散（facilitated diffusion):非脂溶性药物（Glu，AA）； 滤过(filtration)：分子量100，直径 0.4 nm的水溶性或极性药物（水，乙醇，尿素）。,不需要载体 无饱和性 无竞争性,简单扩散的特点,顺浓度差转运,不消耗能量,1.2.1.1 简单扩散 溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双层结构，然后达到膜的另一侧。 脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。 E.g.利福平，氨基糖苷类（庆大霉素）,解离性 解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。 非离子型分子
3、可以自由跨膜转运，容易吸收。 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障现象。 临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态不同。,体液pH对药物简单扩散的影响,膜两侧的浓度梯度 药物的脂溶性：分子小、脂溶性大、极性小易通过 药物的解离度：非解离型（分子态）的药物易通过 药物所在环境的pH值：药物的解离度其因所在溶液的pH不同而不同。,影响简单扩散因素,需要载体 饱和性 竞争性,易化扩散的特点,顺浓度差转运,不消耗能量,1.2.2 主动转运 ： 指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，可以由生物膜浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的
4、高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。 少数药物和生命活动的关键离子（如Na+、Ca+、K+）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行主动转运形成浓度势能。,需要载体 饱和性 竞争性,主动转运的特点,消耗能量,逆浓度差转运,2.1 其他转运方式 药物还可通过胞吞或胞饮、离子对转运等方式转运。,15,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,二、药物的体内过程,(一)吸收(absorption) 1、定义：药物自用药部位转运进入血液的过程。 除静脉给药直接进入血液循环外，其他血管外给药途径都需要吸收。,2、吸收的途径
5、及给药方法： 1）胃肠道给药 口服：优点：最简便、最安全和最常用，适合门诊患者。 缺点：显效慢，有首过效应，用量大。 首过消除( first pass elimination ）：口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进入体循环的活性药量减少的现象 舌下及直肠给药 特点：无首过效应。,2）非肠道给药 注射-iv、im、sc 优点：显效快，iv起效最快，常用于急救； 缺点：给药不方便 吸入-适用于挥发性强的药物 优点：显效快 缺点：维持时间短 局部外用-透皮吸收,3、影响吸收的因素 1）吸收环境 给药途径 ：胃肠排空、局部血管 吸入腹腔注射舌下 直肠 im sc po 皮肤 吸
6、收环境：胃内容物、蠕动、pH值 2）药物因素 药物的理化性质：分子大小、脂溶性、离子化程度 剂型 生物利用度（bioavailability）,生物利用度 bioavailability,F为血管外给药时，制剂中药物被吸收进入体循环的程度（相对量）和速度。 绝对生物利用度: 相对生物利用度:,同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,（二）药物的分布及影响因素,1、定义：药物随血液循环透过血管壁转运到组织器官的过程。 与药物的作用、储存、消除速率及毒性有关。, 可逆性暂时的储存库，暂无生理效应，且有饱和作用。 不能代谢和具竞争性 不能排泄，
7、难转运,华法林：抗凝血药 结合99% 游离1% 华法林保泰松 结合98% 游离2%,出血,2、影响因素： 1）血浆蛋白结合率,结合型药物,2）器官血流量(blood flow of organs),血流丰富的组织，药物分布快且量多 再分布（redistribution）：如硫喷妥钠(thiopental sodium)首先分布到血流量大的脑组织发挥全麻作用，随后由于其脂溶性高又向脂肪组织转移，病人迅速苏醒。,3）组织亲和力,碘,甲状腺,T3、T4,5）体液pH和药物的解离度(pKa),pH 7.0,pH 7.4,HA,HA,H+,A+,弱酸性药物的中毒解救，pH,4）体内屏障 血脑屏障(blo
8、od-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier),（三）生物转化（biotransformation） 药物代谢 (metabolism),1、定义：药物在体内某些器官作用下发生的化学结构的改变。 2、药物代谢部位（sites of metabolism）,肝脏（liver） 胃肠道 ( gastrointestinal tract )、 皮肤 ( skin )、肺 ( lung )、肾( kidney )、血液和体液等组织,3、药物代谢步骤（Phases of metabolic reactions）,第一相（
9、phase ）：氧化（oxidation） 还原（reduction） 水解（hydrolysis）,活性改变（升高或降低），极性,第二相（phase ）：结合（conjugation）,水溶性(water solubility),易排泄,4、药物代谢结果（results of metabolism）,1、药效，水溶性，易排出，eg.苯巴比妥 2、药效，毒性 （少数药），eg.地西泮 3、中间代谢产物有活性，eg.环磷酰胺 4、有些药物在体内不被代谢，eg.氨基糖苷类抗生素；,思考,是否所有药物均具有A、D、M、E四大过程,5、代谢药物的酶（ metabolic enzymes） 1）特异性转
10、化酶(specific convertase) eg. 胆碱酯酶灭活乙酰胆碱、单胺氧化酶转化单胺类药物。 适度抑制某专一性酶活性的物质可以延缓递质或药物的灭活速度，成为具有临床用途的药物，如胆碱酯酶抑制药新斯的明。,2）非特异性转化酶(non-specific convertase) 肝药酶(hepatic microsomal drug-metabolizing enzymes，细胞色素P450，cytochrome P-450) 存在于肝脏代谢多种药物的酶。 特点( characters )： 特异性低 (metabolize many drugs) 具有个体差异 (have indivi
11、dual variation) 具有多种功能 (represent a mixed-function oxidase system) 可以被诱导或抑制（can be induced or inhibited), 肝药酶诱导剂(enzyme inducer)： 使肝药酶活性的药物，它加速药物自身和其他某些药物的转化，是产生耐受性的原因。 如苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松 药物与肝药酶诱导剂合用应增加剂量。 肝药酶抑制剂(enzyme inhibitor)： 使肝药酶活性的药物 如西咪替丁、双香豆素类、氯霉素,（四）排泄（excretion）,2、Routes of excretion (排泄途径):
12、 1）kidneys (肾) 2）gastrointestinal tract (胃肠道) 3）lung (肺) 4）breast milk (乳汁) 5）sweat (汗),1、定义：药物及其代谢产物从体内排出体外的过程。,1）肾脏排泄（renal excretion）,肾小球滤过（glomerular filtration）,肾小管分泌（tubular secretion） 酸性分泌通道 碱性分泌通道,肾小管重吸收（tubular reabsorption）,尿液的pH影响重吸收,2）胆汁排泄（bile excretion） 分子量大于400-500的化合物主要直接从胆汁排泄。,肝肠循环（
13、hepatoenteral circulation）,经胆汁排进小肠的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环。,36,Liver,肠（Gut）,粪便排泄 （Feces excretion ）,Portal vein,肝肠循环,Bile duct,门静脉,胆小管,3）乳汁排泄（breast milk excretion） 乳汁pH略低于血浆碱性药物可以较多地自乳汁排泄。 富含脂质脂溶性高的乳汁排泄多 4、肠道排泄 未被吸收的口服药物、随胆汁排泄到肠道的药物和由肠黏膜主动分泌排入肠道的药物。,3、排泄的影响因素： 肾功能 尿pH 与血浆蛋白结合率 药物的理化性质,三、血药浓度的动态变化,
14、定义：血液中的药物浓度随时间而变化的动态过程。 1、药时曲线： 以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标所得的图 ； 可反映药物在体内的全过程 。,上升段：代表药物的吸收与分布。 下降段：代表药物的代谢和排泄（消除）。 药峰时间：血药浓度达到最高浓度的时间。 1）潜伏期：给药后到出现药效的时间，反映药物的吸收和分布过程。 2）持续期：指药物维持有效浓度的时间，与药物的吸收和消除速度有关。 3）残留期：指血药浓度降到最低有效浓度 以下至完全消除的时间。,2、药物消除：指进入血液的药物由于分布、代谢和排泄，使血药浓度不断衰减的过程。 消除方式： A、恒比消除（一级动力学消除） 特点：消除速率与血药浓度成正
15、比 绝大多数临床药物在体内的消除速率符合一级动力学 B、恒量消除（零级动力学消除） 特点：单位时间内药物消除量相等,3、关于药动学的几个基本概念,1）血浆半衰期(t1/2)：血浆药物浓度下降一半所需的时间。 2）生物半衰期：药物效应下降一半所需的时间,t1/2的意义,t1/2反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢 t1/2与药物转运和转化关系为，一次用药后经过5个t1/2后体内药物经消除仅剩下给药量的3.12%。同理，每间隔一个t1/2用药一次，则给药5个t1/2后体内药物累积量可达到稳态浓度水平的98.4% ； 按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/21 h，短效为14 h，中效为
16、48 h，长效为824h，超长效为24 h； 肝肾功能不良者，如影响到药物消除速率常数Ke值变小，药物的t1/2将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,?,体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC,4）表观分布容积（Volume of distribution）,设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。 数学概念，并不代表具体的生理空间。 给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数,血浆 3 L,细胞间液 12 L,细胞内液 27 L,体液总量、组成和药物Vd的关系,Acidic drugs,Basic drugs,Amphoteric drugs,Neutral drugs,碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值,总体液：42 L,推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C,Vd的临床应用意义,【目的要求】 2、掌握药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的基本规律； 3、熟悉吸收、分布、代谢和排泄的影响因素。,