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1、概念与发展,概念 治疗药物监测（TDM），以生物药剂学和临床药理学为基础，运用现代分析手段测定血液或其他生物体液中的药物浓度，再根据药代动力学原理来制定合理的给药方案，以达到提高疗效、避免或减少毒副反应的目的。 与其他学科的关系 其建立和发展得益于药剂学、药理学理论和分析技术的发展，而TDM的开展和逐步普及也带动和促进了一些相关学科如受体药理学、遗传药理学的发展和提高。 因此，TDM被公认为是现代医学的重大进展之一。 我国80年代开始重视TDM，陈刚，吴莱文,第一节 治疗药物监测的必要性,常见药动学参数 生物半衰期（t 1/2） 速率常数：ka, ke, k10,k12,k21, kM 药时曲
2、线下面积：AUC 0tn, AUC 0 表观分布容积：V 总清除率：Cl 达峰时间：Tmax 峰浓度：Cmax 稳态血药浓度 ：CSS,药动学基础,静注重复给药的血药浓度-时间关系,口服重复给药的血药浓度-时间关系,口服给药“首剂加倍”,药动学基础,传统的临床用药: 将剂量与药理作用强度直接相联系 实际上: 药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例 药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果 作用部位(受体)组织液中的药物浓度决定药物的药理作用强度 (受体)组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡 药物疗效与副反应 更多的取决于血药浓度而非剂量,一、血药浓度与临床效应的关系,药理作用与血药浓度的关系
3、特例 苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系 阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系,血药浓度的区域划分,（1）两线 最低有效浓度（MEC） 最高耐受浓度（MTC） （2）三区 无效区 治疗窗 中毒范围 （3）与治疗用药的关系,二、影响血药浓度的因素,药物的体内过程 用药部位入血达到体循环分布、代谢排泄 决定血药浓度的根本因素：药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置能力。 影响血药浓度的因素：影响药物生物药剂学过程和药代动力学过程的任何因素。总结起来，不外乎药物和机体两大方面,1.药剂方面的因素,药剂方面影响药物的生物利用度，主要影响因素有： 吸收前在胃肠内的崩解程度 吸
4、收后在胃肠黏膜和肝脏的首过代谢 剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程,影响血药浓度的因素,2. 机体方面的因素,（1）机体内部因素 1）生理: 性别、年龄、生理周期 2）病理：胃肠道疾病、肝、肾疾病、中枢感染性疾病 3）遗传：个体差异、种族差异 4）时间节律：药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜节律 （2）环境外部因素（影响机体内部因素而起作用） 1）物理因素：气候 2）化学因素 ：葡萄柚汁（ CYP3A4 ）茶叶、咖啡（ CYP1A2 ）,影响血药浓度的因素,三、治疗药物监测的范围,由于药物的临床疗效和毒副反应与其血药浓度密切相关，故对血药浓度进行监测成为提高疗效，减少不良反应的最有效手段之一。临
5、床使用的药物种类繁多，是否都需要进行TDM呢？答案是否定的。 由于TDM的核心思想是实现个体化用药，只有 个体化给药方案有可能达到 个体化给药方案具有实际意义 才有必要实施TDM,1. 适用治疗药物监测的药物,治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。如：地高辛，CSA。 具有非线性药动学代谢特征，Ke与剂量有依赖关系的药物。如：茶碱，苯妥英。 某些长期使用的药物。如氯氮平，CSA。 部分药物合并使用时。如茶碱与两性霉素B 或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。 特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾、胃肠疾病，孕妇、婴儿。 药物的毒副作用表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起房颤，CSA的肾毒
6、性与肾移植的排异反应相似。 特殊治疗。如：MTX,治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药； 有切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整； 治疗范围比较宽的药物，在比较大的剂量范围和血浓度范围内都有较好的疗效和安全性； 应用不可逆的药物或作用于局部的药物，血药浓度不能预测药理作用强度时。,2. 排除治疗药物监测的范围,第二节 治疗药物监测的实施,实施过程五步骤：申请、取样、测定、数据处理和结果解释。 实施的三类人员：积极有效地开展治疗药物浓度监测，必须要有临床医生、护士、临床药师三方面的密切配合,一、申请,1.申请单的作
7、用 将一项监测请求通知给临床药师，同时也通知护士具体的采样时间和方法 将病人有关情况告诉给临床药师，以供参考 2.申请单的重要性 护士能否准确采样 临床药师能否正确地分析和判断监测结果 因此临床医师必须认真、完整、准确地填写治疗药物浓度监测申请单,病人的基本情况：包括一般身份项目、所患疾病及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾）功能 用药情况：包括申请监测的药物名称及其用药方法、时程、合并用药等情况 样品情况：包括取样时间、样品性质等 特殊情况：代谢酶的基因型等,3.申请单基本项目,4.申请目的,需要着重强调的是在提出治疗药物浓度监测时，应当明确其目的。特定的目的应该在申请表中说明，以征求临床药
8、师的意见，确定合理的采样方案。 监测的目的一般有两种 想解决或弄清楚药物治疗方案的合理性问题 想通过监测病人的药动学数据来建立个体化用药方案，或想评价和判断某一治疗方案是否合理等，这类监测事先应做详细调查，并需要制定周密的监测计划，属于研究性的。 常规性目的 想通过监测来了解病人的当前血药浓度水平是否在有效范围内、或是否中毒，以及对需要长期用药的精神病人了解其用药的依从性如何等。,二、取样,1.样品性质 (1)血浆 (2)血清 (3)全血 (4) 其他：唾液、尿液或脑脊液等,2. 取样时间 取决于具体监测的药物以及监测所想获取的信息，信息类型包括药效学和药动学两大类 （1）药效学信息：如病人多
9、次服药后出现了一些可能与治疗或毒性有关的症状，为判断是否由药物所致，可分别测定稳态血药峰浓度和谷浓度 （2）药动学信息：了解个体的分布容积和清除率，以此来计算负荷剂量和维持剂量以达到有效的治疗浓度范围 在用药刚开始取血测定主要是估算分布容积 而达到稳态后采样才用于估算清除率 对于某一具体的药物，准确的采样时间，是由药物的剂量形式和半衰期决定,3. 取样量及特殊处理 （1）所需样品量：主要与分析测定的方法有关。随着现代化分析仪器的逐渐普及和提高，所需样品量倾向于越来越少，以前需要几毫升，现在几十或上百微升可能已经满足 （2）样品的特殊处理：由监测的药物和后续的分析方法决定，主要是指血液是否需要抗
10、凝、避光或添加保护剂等,1.测定对象 （1）原型药物 （2）游离药物 （3）活性代谢物 （4）对映体（手性药物）,三、测定,2. 测定方法 （1）测定方法的要求 精密度： RSD10%好，15%可接受，再大不可用 准确度：一般在80%120%认为可行 灵敏度：以能检出血液中的最低药物浓度为原则。 选择性：目标药物的测定不容易受标本和试剂中的其他物质的干扰 （2）分析手段的选择 经典的化学分析方法 仪器分析方法：包括色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、以及各谱法间的联用。 一种药物可以采用几种不同的分析手段，而同一种分析手段又可以有不同的实验条件 （3）分析方法的质量控制,四、数据处理,1. 数据处
11、理的重要性 单纯的血药浓度值所提供的信息有限，故需对所测定的血药浓度数值进行进一步的分析处理 2. 数据处理的办法 ,建立个体化给药方案 判断用药方案合理吗,五、结果解释,结果的解释是治疗药物浓度监测整个流程的最后一步，是对整个监测过程和监测结果的总结和评价 临床药师：临床药师必须具备比较高的医学、药学素质、敏锐的洞察力和比较强的逻辑思维能力。 相关的数据和资料：包括病人的生理、病理状况，详细的用药情况和与监测药物有关的各种信息（药动学和药效学）。 加强与临床医生的合作，因为临床对病人的病情、用药和药效观察比较清楚。必要时也应该访问病人或其家属，从临床获得有意义的第一手资料。,1. 临床资料的
12、掌握,2. 药动学资料的掌握,3.对血药浓度实际测量值与预期值进行比较,4. 综合上述数据及资料，解释以下问题 确定血药浓度测定值是否为稳态浓度 根据患者资料及群体药动学参数预估个体药动学参数。 运用适当的药动学模型及预估的药动学参数预测血药浓度。 比较实测浓度与预估浓度，如果相符，则认为病人药动学参数的估计是适当的，是否需要调整剂量则取决于实际血药浓度和其他因素，特别是疗效反应。 如果实测浓度与预估浓度不相符，首先检查患者是否按医嘱服药。若是则需要修改药动学参数的预估值，并分析原因。同时给医师解释出现这种差异的可能原因，提出调整剂量的意见。,5. 书面报告及主要内容 （1）资料 病人姓名、年
13、龄、性别、体重、药品名；正在执行的给药时间表； 本次监测准确的采血时刻；本次血药浓度实测值； 监测药物的参考浓度范围。 （2）分析 分析病人药代动力学参数，并与文献资料的比较； 分析血药浓度实测值与预期值的误差情况和引起误差的可能原因（用药时程尚未达到稳态、采样时间安排不当等） （3）结论 治疗方案是否合适；采样方案是否正确； 如用药方案或采样方案需要改正，应如何改变。,个体化给药方案的制定,明确诊断 选择药物及给药途径 确定给药方案 给药 观察临床效果 测定血药浓度 处理数据，求出药动学参数。 必要时根据药动学参数调整给药方案,第三节 TDM分析方法的建立 和质量控制,一、TDM分析方法的建
14、立,1. 建立分析方法前需要了解的事项 - 药物的主要理化性质 - 药物在体内的状态、代谢及药动学参数 - 分析方法应用的目的,2. 样品的种类、采集和贮存 - 血样 - 尿样 - 唾液 - 其他，如胆汁、组织样品 - 样品贮存的条件和贮存稳定性考察,3. 测定前样品的处理,（1） 生物样品的特点 - 样品基质复杂 - 浓度低 - 浓度变化范围大 - 可供分析的样品有限 - 样品易变化 - 往往要求快速报告分析结果,（3 ）前处理需要考虑的问题 - 药物的理化性质 - 待测物的浓度范围 - 活性代谢物 - 药物测定的目的 - 样品性质 - 分析检测方法,（4 ）前处理方法 去除蛋白 - 沉淀剂
15、和变性剂 - 酶消化法 - 超滤法,液液萃取 -萃取原理：被萃取药物在生物样品基质（水相）和萃取溶剂（有机相）之间分配系数差异。 - 常用萃取溶剂：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚 - 各自特点，注意有机溶剂的毒性 - 溶液pH 的调节：对于弱酸性或弱碱性药物，pH值低于或高于其pKa 2以上,药物易于萃取至有机溶剂； - 提取溶剂的选择 - 提取技术 - 提取溶剂的蒸发浓缩,固相萃取 - 原理：被萃取药物和生物样品基质在萃取柱填料（固相）和洗脱溶剂（液相）之间分配系数差异 - 固相萃取柱及固相萃取装置 - 流程：Waters HLB 柱的基本操作步骤：中性药物：柱活化平
16、衡上样冲洗杂质洗脱；碱性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质碱冲洗酸洗脱；酸性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质酸冲洗碱洗脱。 -特点：萃取率高、本底干净、重复性好。,固相萃取柱示意图,固相萃取一般流程,固相萃取一般流程（续）,0.5%,0.5%,固相微萃取（SPME）技术 克服了以前传统的样品预处理技术的缺陷，它无需溶剂和复杂装置，能直接从液体或气体样品中采集挥发和非挥发性的化合物，可以直接在GC，GC/MS和HPLC上分析。,光谱法,UV FLU,HPLC HPCE GC TLC,RIA EIA FPIA,色谱法,免疫法,微生物法,4. 分析方法的建立,常用分析方法的检测限 0.1ng/mL 1ng/m
17、L 10ng/mL 100ng/mL 1ug/mL 10ug/mL GC-MS 、HPLC-MS HPLC-UVD or FLD GC-ECD GC-NPD GC-FID TLC HPCE IR or UV IA（RIA EIA PIA FPIA）,发展趋势 多种分析手段 仪器联用 系统分析方法 自动化 微量分析 在线分析,（1）色谱条件的选择： 固定相：LC- C18 C8 NH2 CN2 Si GC- 弱极性、中极性、强极性 流动相：LC-甲醇、乙腈、水、缓冲盐 GC- He, N2 H2 检测器：LC-UVD FLD ECD MSD GC-FID NPD ECD MSD,建立分析方法,（
18、2）萃取回收率 （70%） 药物自蒸馏水中萃取 - 初步确定合适的萃取条件 - 考察萃取过程中的试剂 - 初步了解被测组分的萃取回收率 药物自血浆中萃取 - 确定合适的萃取条件和匹配的色谱条件 - 考察被测组分自血浆的萃取回收率 - 初步了解可测定的最低血浆药物浓度,（3）标准曲线： 线性程度：线性拟合方程 外标法:AreaConc. 内标法:SArea/IAreaConc 是否需要权重 相关关系0.99 线性范围：浓度涵盖所有待测定样品浓度范围 6-8个浓度梯度,（4）准确度（回收率） 回收试验：R=M/A100% 加样回收试验： R=(M-P)/A100% 要求： 代表性原则：包括低、中、
19、高三个水平的浓度 重 复 原 则：每浓度实验多次3-5次 准 确 原 则：一般浓度 85%-115% 检测限附近 80%-120%,（5）精密度： 日内RSD 日间RSD 要求： 代表性原则：包括低、中、高三个水平的浓度 重 复 原 则：每浓度实验多次3-5次 精 密 原 则：一般浓度 RSD 15% 检测限附近RSD 20%,（6） 检测限（灵敏度）： LLOD： 限度检验效能指标。反应方法的灵敏度 从背景中获得信号，样品中药物应具有的最低浓度 为S/N=3 时的样品药物浓度 LLOQ： 定量分析效能指标，一般指标准曲线的最低点 在具有一定可靠性的前提下，样品中药物应具有的最低浓度 为RSD
20、 20%，Recovery=80%-120%时的样品药物浓度,（7）专属性： 生物基质的影响 药物代谢产物的影响 合并用药的影响,（8）测定实际样品,建立体内药物分析方法流程,准备,建立色谱条件,选择内标,建立预处理方法,灵敏度、线性考察,回收率，精密度考察,稳定性、专属性考察,应用,1. 游离药物 -平衡透析法：半透膜 -超滤法：离心+过滤 -凝胶过滤法：凝胶层析 -超速离心法：超高速离心分层,二、几类特殊药物分析,2. 活性代谢物 -指导合理用药 -解释血药浓度与药物效应间的矛盾 -解释和预防某些不良反应 -分析方法在分析母药的基础上改进 3. 手性药物 -一些药物的立体异构性与其吸收、分
21、布、转运、生物转化、排泄有密切关系 -与其药效学有密切关系,4. 生物技术药物 -种类多 -化学性质各异 -存在生物活性问题 -浓度低、生物体液本底干扰严重 -分子量一般大，分离分析难度大 -对分析仪器要求高 -生物质谱的应用,1. 概念 质量：是反映产品和服务满足明确和隐含需要的能力的特征和特性的总和 质量保证：为满足质量要求所进行的所有活动 TDM质量：准确及时的分析结果、对结果有效充分的解释。 优良实验室管理（GLP）是保证测定质量的关键。,三、治疗药物监测质量保证,2. TDM质量保证体系的建立 （1）室内质控 -实验室内为达到质量要求的操作技术和活动 -包括从收集标本到报告结果的所有
22、活动和步骤 -用统计学方法、连续地评价本实验室工作的可靠程度 -目的在于监控过程，排除所有环节中不良因素,室内质控准备工作 - 培训工作人员：良好素质，专业培训，连续性 - 建立SOP：操作规程化 - 仪器的检定与校正：天平、量具、分析仪器，定期校验，专人负责 - 质控品的选择：更换试剂校对 - 质控品的正确使用和保存,实际操作（室内质控X-R管理图） - 设定靶值：确定总平均值X X - 设定控制限：确定误差范围R ，2SD； 3SD； - 绘制质控图和记录质控结果：中心线、2SD 警告线、3SD失控线 - 质控规则的应用,室内质控X-R管理图的使用 -多数点应在中心线附近 -点的分布大致为
23、正态分布点的排列未发现有规律和异常 -连续25个点应全部在管理线内，连续35个点只允许有1个点在 管理线外 -连续7个点以上，或连续11个点中有10个，或连续20个点中有16个在中心线的同侧要查原因,失控情况的处理和原因分析 - 失控情况的处理 填写失控报告 分析原因, 重作质控样品 确定能否发分析报告 - 失控原因分析 试剂过期或污染 校准品或质量控过期 仪器不良 人员操作失误,（2）室间质评(EQA),-目的 由中立机构采用一系列办法客观评价实验室的 结果，目的是建立实验室间的 可比性。 -作用 改进实验室分析质量提供指南 -卫生部临床检验中心的TDM室间质评介绍 国内最专业，最权威机构从
24、事室间质评,四、几种常见药物TDM,1. 抗心率失常药：普萘洛尔，胺碘酮 实例：血浆中胺碘酮浓度测定 - 血样采集: 稳态谷浓度时点 - 分析对象：血浆 - 血样处理：乙腈直接沉淀蛋白 - 分析检测：HPLC-MS/ESI+ - 治疗浓度范围：500-1500ngml-1,2. 抗肿瘤药：甲氨喋呤（MTX） 实例：化疗时血浆中氨甲喋呤浓度测定 - 血样采集: 大剂量冲击化疗后按需采第24h，58h，72h血点 - 分析对象：血浆 - 血样处理：直接沉淀蛋白，挥干后有机溶剂反提 - 分析检测：HPLC-UV - 治疗浓度范围：有效血浓度为110-4molL-1，不产生毒副反应的最佳血药浓度为24h 410-5molL-1,血浆中MTX分析色谱图,3. 全血中环胞霉素A（CsA）浓度测定 - 血样采集：稳态谷浓度时点或峰浓度时点 - 分析对象：全血 - 血样处理：按免疫分析的试剂盒要求 - 分析检测：荧光偏振免疫分析法 -治疗浓度范围：100-400 ngml-1,- 血样采集: 稳态谷浓度时点 - 分析对象：血浆 - 血样处理：乙醚液-液萃取 - 分析检测：HPLC-UV - 治疗浓度：苯巴比妥1025 gml-1 苯妥英 1020 gml-1 卡马西平 412 gml-1,4. 抗癫痫药物苯巴比妥、苯妥英、卡马西平,血浆中苯巴比妥、苯妥英、卡马西平分析色谱图,欢迎讨论！,