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1、主要内容,一、动脉粥样硬化概述 二、抗动脉粥样硬化药物 分类及代表药物 三、调血脂药的药学监护,一、动脉粥样硬化概述,动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬，管腔缩小的退行性和增生性病变的总称。 动脉硬化包括动脉粥样硬化、小动脉硬化、动脉中层硬化（钙化）。,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中最常见的类型，是一种进展缓慢的慢性动脉疾病，是心肌梗死和脑梗死的主要病因。 动脉粥样硬化（AS）是缺血性心脑血管疾病的主要病理基础，因此防治动脉粥样硬化是防治心脑血管疾病的重要措施之一。,动脉粥样硬化（AS）主要发生在大、中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉及主动脉。 其主要表现为不同程度的内
2、膜增厚、脂质沉着、纤维组织增生、形成脂质条纹及斑块、管腔狭窄乃至阻塞，继而导致所支配的器官发生缺血性病变，另动脉血管壁弹性降低容易破裂而造成出血。,动脉粥样硬化的机理,血脂代谢,脂 蛋白系统,载脂蛋白（apo）,血浆脂质代谢紊乱,高脂血症,主要是指血浆中乳糜微粒（CM）、VLDL和LDL高于正常值。 1970年世界卫生组织将其分为六型。通常型均能引起动脉粥样硬化。,高脂蛋白血症的分型,动脉粥样硬化的临床类型,冠动脉粥样硬化（冠心病） 主动脉粥样硬化 脑动脉粥样硬化 肾动脉粥样硬化 肠系膜动脉粥样硬化 四肢动脉粥样硬化,冠心病,即冠状动脉粥样硬化性心脏病，也称缺血性心脏病。 是冠状动脉的粥样硬化
3、或痉挛，导致血管腔狭窄及闭塞，引起心肌缺血缺氧及梗死的一组心脏病。,二、抗动脉粥样硬化药物,1. 调血脂药（Lipid-lowering drugs ）,（1）影响胆固醇合成: HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）： 洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀(Pravastatin)、阿托伐他汀（Atorvastatin）、辛伐他汀(sinvatatin) 、瑞舒伐他汀（Rosuvastatin） （2）影响胆固醇吸收和转化: 胆汁酸结合树脂、考来烯胺(colestyramine) （3）影响脂蛋白合成、转运及分解： 贝特类: 氯贝特(clofibrate),吉非贝齐(gemfibrozil
4、) 烟酸类：烟酸(nicotinic acid),3.多不饱和脂肪酸类：亚油酸等,4.保护动脉内皮药：硫酸软骨素A,2. 抗氧化药：普罗布考（probucol）,主要代表药物,（一）他汀类：洛伐他汀 药理作用及机制： 1）降血脂作用： 竞争性抑制HMG-CoA还原酶，使肝脏Ch合成受阻，致使血浆Ch浓度降低。 通过负反馈调节，肝细胞表面LDL受体代偿性增加及活性增强，VLDL代谢加快，使血浆中LDL降低，VLDL及TG相应下降。 2）其他作用： 改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞、减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成、减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应、抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌、抑制血小
5、板聚集和提高纤溶活性等。,原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、型高脂蛋白血症、糖尿病性和肾性高脂血症等均为首选； 对纯合子家族性高胆固醇血症可降低VLDL,临床应用,不良反应 1、胃肠道反应、头痛或皮疹。 2、转氨酶升高用药后1 6个月检测肝功能。 3、骨骼肌溶解症: 肌痛、肌球蛋白尿、肾功 能衰竭，在合用免疫抑制剂环孢素或降血脂药烟酸、吉非贝齐时较易发生。 4、孕妇及哺乳妇女禁用。,氟伐他汀： 第一个全人工合成的他汀类药，具有调血脂、抑制血小板活性和改善胰岛素抵抗作用。,普伐他汀： 具有降脂、抗炎作用，抑制单核-巨噬细胞向内皮的粘附和聚集作用。 可改善急性冠脉综合征早期内皮功能，减
6、少冠状再狭窄和心血管事件的发生。,(二)胆汁酸螯合剂,胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转化为胆汁酸，其中约95%可被重吸收形成肝肠循环。 胆汁酸螯合剂进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝-肠循环和反复利用，从而消耗大量的Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。,考来烯胺（cholestyramine） 临床应用 用于IIa及IIb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症。 对纯合子家族性高胆固醇（Ch）血症无效。 可与烟酸或HMG-CoA还原酶抑制剂合用。 用药后47天起效，2周接近最大效应。,不良反应 恶心, 腹胀, 便秘。 干扰脂溶性维生素的吸收, 高剂量时可发生脂肪痢。,
7、药物相互作用 妨碍噻嗪类、巴比妥类、香豆素类及洋地黄类药物在肠内的吸收。合用时需在本类药用前1小时或用后4小时服用。,（三）多烯脂肪酸类(PUFA) 1、降低血浆甘油三酯：烟酸、氯贝丁酯。 2、降低血浆胆固醇：亚油酸、考来烯胺。 临应床用 适用于II型高脂蛋白血症。疗效尚需进一步观察。,不良反应 长期应用可诱发胆结石和自发性出血等。,主要影响脂蛋白合成、转运及分解 包括氯贝丁酯（Clofibrate），吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝特（clofibrate, 安妥明）， 非诺贝特(fenofibrate),环丙贝特(ciprofibrate),苯扎贝特（benzafibrate）,药
8、理作用及机制 抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使肝脏合成三酰甘油的原料缺乏，进而导致肝脏合成VLDL减少； 增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，加速CM粒和VLDL的分解代谢，使TG 水平降低； 减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换，产生颗粒大小正常的VLDL和LDL，并使HDL增高； 促进肠道胆固醇的排泄。,贝特类 (fibric acid)：,吉非贝齐(gemfibrozil) 临床应用 主要用于IIa、IIb和IV型高脂血症患者。 吉非贝齐及新一代贝特类:对高VLDL、高IDL及高TG效佳。,不良反应 氯贝特:皮疹、脱发、性功能减退，可致肝脏肿瘤等。 新一
9、代苯氧酸类：不良反应较氯贝特轻，偶见胃肠道反应。,主要影响脂蛋白合成、转运及分解 药理作用：水溶性维生素,甘油三酯脂肪酶游离脂肪酸TG,VLDL,LDL 机制：本药通过降低脂肪组织内cAMP水平，使TG 脂肪酶活性降低，减少脂肪的动员，致使血浆游离脂肪酸（FFA）减少，从而影响TG 和VLDL的合成，血浆TG 和VLDL明显降低，LDL也随之下降。,烟酸类（nicotinic acid, niacin）,【临床应用】 II、III、IV、V型高脂血症， 预防心肌梗塞及胰腺炎。,不良反应 消化道刺激症状、颜面潮红、皮肤瘙痒，预先服用阿司匹林可减轻。 大剂量有肝毒性：黄疸、转氨酶升高。 3. 高血
10、糖及高尿酸血症。 4. 烟酸肌醇酯：体内水解为烟酸和肌醇而发挥作用。,药理作用及应用 人工合成的亲脂性抗氧化剂 1、降低血管内皮细胞摄取OX-LDL能力,抑制OX-LDL的形成。 2、亲脂性强，一次用药后可在脂肪组织保留数月。 可与树脂类合用于各种高胆固醇血症病人。,（四）抗氧化药:普罗布考(probucol,丙丁酚）,不良反应 1、胃肠道刺激症状， 2、偶见嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿。 3、可发生心电图异常，故心律失常病人不用。,（五）常见复方制剂,血脂康：唯一经FDA批准的可与他汀类药物联合应用的降脂药。具有降血脂、保护血管内皮细胞、抑制过氧化的损伤等。 心脑康：主要成分是红花油、主
11、要包含胆固醇、总酯、TG、VE、VB6等，增强亚油酸的降胆固醇作用，防止亚油酸氧化。,多烯康胶丸：高血脂症、冠心病、脑血栓。慢性肾病防治及闹神经细胞营养剂。 主要含氯贝丁酯成分的复方制剂：复方氯贝丁酯钙片、脉康片、心脉康片、脉舒片等。,三、调血脂药的药学监护,科学合理地应用调节血脂药,不仅可降低血脂水平,还可减少血管内皮过氧化,稳定或缩小动脉粥样硬化脂质斑块,减少脑卒中和心血管事件的发生,成为一、二级预防心血管病的重要手段。 调节血脂药的合理和安全应用尤为重要,应监护其在治疗中的各种风险和问题,诸如调节血脂药选择、联合用药方案、不良事件(肌毒性、肝毒性)的防范等,并依据血脂类型选择适宜的给药时
12、间。,药物相互作用,他汀类药物均能被肝脏微粒体中细胞色素P450（CYP）酶系统代谢，但普伐他汀除外。 与P450酶抑制剂合用可致该类药物生物利用度增加，血浆浓度升高，继而使不良反应发生的危险性增加，尤其是肌病危险性上升。,如与免疫抑制剂环孢素或大环内酯类抗生素等配伍，可增加肌病危险性。 罗红霉素、阿奇霉素可用红霉素、克拉霉素来代替。当必须使用红霉素、克拉霉素等进行短期治疗时，可结合临床暂时停用他汀类药物（目前尚没有因短期停药而对长期降脂疗效产生不良影响的报道）。,不良事件防范(肌毒性、肝毒性),他汀类药物肝毒性发生率10%，且呈计量依赖性；他汀类药物可致肌痛、肌炎、横纹肌溶解等肌病，是其最危
13、险的不良反应。 肝毒性主要表现为初期转氨酶升高，后期进展成肝功能衰竭，因此在服用他汀类药物期间应注意肝功能的监测。,横纹肌溶解症以辛伐他汀和西立伐他汀发病率最高，氟伐他汀发生率最低。因此高龄患者及有相关肌病患者应慎用，并监测磷酸肌酸激酶（CK）等指标。 他汀类药与香豆素抗凝药合用，可延长凝血酶原时间，应监测凝血酶原时间，及时调整抗凝血药的剂量。,选择适宜的给药时间,阿托伐他汀半衰期24h，瑞舒伐他汀半衰期19h，其他他汀类1-3h. 他汀类药物宜在晚间睡前服用，因为肝细胞HMG-CoA还原酶在夜间活性增高，晚上服用可产生最大降脂效应。阿托伐他汀与瑞苏伐他汀因半衰期较长可不受服药时间限制。,考来烯胺影响他汀类、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、脂溶性维生素等药物在肠道的吸收，应尽量避免配伍，必要要时可在服用考来烯胺1h前或4h后服用其他药物。 普伐他汀、 氟伐他汀、西伐他汀具有特殊的化学结构，能与胆酸清除剂（树脂）结合而降低吸收，所以临床药师应提醒患者树脂应在餐前服用，并与他汀类药物服用时设立间隔时间,谢谢！,