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1、SCLC在肺癌中的特点,中国发病率略低于北美（9.5-18%; 20-25%） 发病和吸烟量、职业接触史有关 恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速 典型全身性疾病全身性治疗 Myc基因家族为其主要分子生物学表现 非内分泌性内分泌肿瘤,小细胞肺癌在肺癌中的比率,各国家报道不一 美国癌症研究院 18% 欧洲 20-25% 我国港台地区 14% 大陆地区 10-15%,小细胞肺癌（SCLC）10-25%,SCLC：生长迅速，转移快， 恶性度高，易早期转移 平均自然生存期仅3-6月 预后差,SCLC治疗的历史发展,60年代前： 手术 60年代： 不可手术，化疗 70年代： 化疗+辅助放疗，手术仍持否定
2、手术+化疗（后期） 化疗RR：40-50% 80年代： 化疗+手术+化疗 建立多学科治疗模式 化疗RR：60-90%,一、SCLC有关治疗的临床、生物学特点,恶性度最高，治疗需“强” 发展最快，倍增时间（TD）短75.9天 90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、远道转移， 局限期：3040%，广泛期；60-70% 治疗要争速度，抢跑道，打主动仗， 步步紧跟,小细胞肺癌诊断时胸外受累情况,3. 临床分期重要：指导治疗，判断预后 1973 VASOG（退伍军人外科管理小组） LD：同侧肺、肺门 、纵隔、锁骨上淋巴结，同 侧胸水、对侧纵隔淋巴结 ED：超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积
3、液 1989 IASLC（国际肺癌协会） LD：同上+对侧锁骨上淋巴结 ED：超出上述范围,1989 Joseph,I 、II、III期同NSCLC IIIA 有胸水，但未找到癌细胞 IIIB 心包积液、心包侵犯 IVA T、N+M1-2 IVB T、N+M3 M1 一个转移 M2 腹腔外转移 M3 多脏器转移,Mountain TNM 同NSCLC I期 ： a T1N0M0 b T2N0M0 II期； a T1N1M0 b T2N1M0， T3N0M0 III期： a T3N1M0， T1-3N2M0 b 任何TN3M0， T4任何NM0 IV期； 任何T、任何N、M1,小细胞肺癌分期程序
4、,完整的病史和体格检查 胸部X-线片和胸部CT 气管镜检查 腹部B超或腹部CT 全身骨同位素扫描 脑CT 单侧或双侧骨髓穿刺 肿瘤标志物：NSE、CEA、LDH、AKP等,4. 化疗敏感 RR：60-90% CR：30-40%，局限期可能治愈 化疗剂量：足、强 不足量： 耐药细胞株形成，复发 5. 典型的全身性疾病 全身治疗为主，化疗是SCLC治疗的基石， 适用于各期SCLC 6. 多学科治疗在SCLC中的发展已成为肺癌治疗的一种模式,7. SCLC分子生物学表达和化、放疗敏感性相关,SCLC常见的分子和基因异常基因 基因 突变 频率 Myc DNA扩增、过度表达 10-14% C- myc
5、N- myc L- myc 3p(FHIT) 缺失 90% Rb 缺失、磷酸化 90% p53 缺失、点突变、过度表达 80% K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因与小细胞肺癌无关,C-myc：放疗抵抗性，复合型，生长快 myc N-myc: 化疗不敏感，浸润性强 L-myc: 有无转移，术后预后有关 P53 恶性程度、病期、发展,8.小细胞肺癌的神经内分泌属性,神经内分泌肿瘤，起源于Kulchitsky细胞 合成、贮存、分泌神经胺类、神经肽类 5-HT、ACTH、降钙素、抗利尿激素、 催乳素、蟾皮肽等 监测病情发展 Cushings 生存期短 化疗能改善旁癌综合征，但对神经系统
6、综合征无效,9. SCLC的亚型和治疗预后有关 纯型 化疗效果好 复合型（混有大细胞、鳞、腺型） 化疗疗效差 10. 异质性存在 复发纯SCLC 35%转型，成为NSCLC 或混有NSCLC的肿瘤 耐药性，化疗方案也相应改变,11.小细胞肺癌的预后,宿主因素 一般状况 KPS（能自由活动预后好） 性别（女性预后好） 肿瘤因素 期别（局限期好于广泛期） 局限期：无纵隔或锁骨上淋巴结转移和无胸水预后好 广泛期：转移器官少、无肝或脑转移预后好 肿瘤标志物 乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶增高预后差 分子生物学因素 Myc、P53,二、化疗,是各期SCLC必要的治疗手段， 与NSCLC相比，化疗起主导作用 （一
7、）SCLC目前化疗特点 1. 2-3个药物联合化疗已广泛应用 2. 化疗药物同时应用优于序贯应用,3. 剂量要足 4. 短间歇、序贯性强 5. 强化剂量优于标准剂量 6. 周期性交替方案优于单一方案 7. 综合其他疗法,（二）化疗适应征,适用于各期SCLC 1. 术前化疗 II期、部分IIIa期 缩小病变范围、降期提高手术全部切除率 控制微转移 推迟复发和转移 癌细胞活力 减少术后播散,表1、 IIIa期SCLC化疗结合手术的5年生存率 年份 作者 病例数 期(%) 期(%) IIIa期(%) 全部(%) 1982 Shields 132 23-26 9-31 3.6 1987 Liao 80
8、 91.7 53.4 27 36.3 1991 Shepherd 119 51 20 19 39,2. 术后、放疗后 + 化疗 包括I期，消灭残存的癌组织， 提高长期生存率 3. III期、IV期 4. 治疗后复发或转移,（三）SCLC有效化疗药物,1. SCLC常用化疗药物 药名 缓解率(%) 剂量和用法 主要不良反应 IFO 50 1.2g/M2 (v)gtt, d1-5 膀胱出血 Mesna 400mg(v) tid 5 骨髓抑制 Vumon 50 100mg(v)gtt, d1-4 骨髓抑制 CBP 40 350-400mg/M2 (v)gtt, d1 骨髓抑制明显 Vp16 50-6
9、0 120mg /M2 (v)gtt, d1-5 脱发 100mg qd1421, PO 骨髓抑制 VCR 35 1mg /M2 (v)，d1,d8 神经毒性，便秘,药名 缓解率 剂量和用法 主要不良反应 VDS 30 2.5-3mg/M2 (v)gtt 骨髓抑制 d1, d8 神经毒性 NVB 30-45 25-30mg (v)gtt 骨髓抑制明显 d1, d8, 神经毒性 MTX 35 25-30mg/M2 (v) d1, d4 黏膜炎,骨髓抑制 或(m), d8, d11 胃肠道反应 ADM 30 50mg/M2 (v)gtt, d1 心脏毒性，脱发 DDP 15 90-100 mg/M
10、2 (v)gtt 恶心、呕吐 d1或分2天, 水化，利尿 听觉和肾损害,2. SCLC有效的新化疗药物 SCLC新药的筛选要求：单药RR30% （1）喜树碱及其衍生物 拓朴异构酶I抑制剂 CPT-11：100-125mg/M2/周3次 后期腹泻 RR：初治 4757%，复治 1541% Topotecan：1.5-2mg/ M2/天5天 RR：初治 3339%，复治 1238%,（2）紫杉醇类： 抗有丝分裂药 泰素（Taxol）： 135-250mg/M2 泰素帝（Taxotere）：75-100mg/M2 过敏反应,（3）健择，GEM 抗代谢药物，结构类似Ara-C GEM：1000-125
11、0mg/M2/周2-3次 d1,d8,d15 毒性低，尤其血液毒性,表2、SCLC新药的单药缓解率、毒副反应、用法,药名 RR 毒副反应 剂量及用法 初治 复治 泰素 34-68 - 过敏、心脏、神经系 135-250mg/M2,d1 泰素帝 28 18-28 过敏、心脏、神经系 75-100mg/M2 ,d1 健择 26-30 27 血像毒性反应低 1000-1250mg/M2 /周3次 CPT-11 47-57 15-41 中性白细胞降低、后期腹泻 100-125mg/M2/周3次 Topotecan 33-39 12-38 白细胞、血小板、红细胞降低 1.5-2mg/ M2/天5天 诺维
12、本 27 13-27 神经炎、中性白细胞降低、静脉炎 25-30mg/M2/周2次,（四）SCLC有效化疗联合方案 联合用药倾向于和铂类同用 表3. SCLC有效化疗联合方案 联合方案 缓解率（%） 备注 CAO CTX 1g/M2, d1 ADM 40-50mg /M2, d1 60-70 不良反应少 VCR 1mg /M2, d1 IAO IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 78 Mesna与IFO合用 VCR 1mg /M2, d1,联合方案 缓解率（%） 备注 IVP IFO 1.2 g/M2, d1-5 VDS 2.5-3mg /M2, d1
13、,d8 70-80 对混合型SCLC有益， DDP 80-100 mg/M2 ,d1 骨髓抑制 或CBP 350mg/M2 ,d1 IAC IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 70 CBP 350mg/M2 ,d1 Vp16（口服） Vp16 100mg qd21, PO 63.7 适用于复治、老年， 门诊也可应用,联合方案 缓解率（%） 备注 ICE IFO 1.2 g/M2, d1-5 CBP 350mg/M2 ,d1 60-75 或DDP 80-100 mg/M2 ,d1 Vp16 100mg/M2, d1-5 CE CBP 350mg/M2 ,
14、d1 70 Vp16 100mg/M2, d1-5 EP Vp16 100mg/M2, d1-5 67 DDP 80-100 mg/M2 ,d1,联合方案 缓解率（%） 备注 TP Taxol 135-175mg /M2 ,d1 注意预防Taxol DDP 80-100 mg/M2 ,d1 67-100 过敏反应 或CBP 350mg/M2 ,d1 TEP Taxol 135-175mg/M2 ,d1 Vp16 100mg/M2, d1-5 93 CBP 350mg/M2 ,d1 NIP NVB 25mg/M2 ,d1,d8 IFO 1.2 g/M2, d1-4 70-80 DDP 80-10
15、0 mg/M2 ,d1,联合方案 缓解率（%） 备注 CMC+ Vp16 CCNU 70mg/M2 , d1 MTX 25mg /M2 , d2 70 CTX 1g/M2, d2 Vp16 100mg/M2, d1,（五）外周血干细胞支持下的高剂量化疗 （ PBPCS） （ HDCT）,化疗疗效：2倍剂量10倍杀伤力 药物剂量 毒副作用；尤其是严重的骨髓抑制 G-CSF： 提高1.5-2.5倍常规剂量 PBPCS： 提高 3-6 倍常规剂量,应用的对象和条件（PBPCS+HDCT）,对化疗敏感（SCLC） 年龄18-65岁 KPS90分 无重要器官的功能性或器质性病变 骨髓功能更为重要,无其他
16、化疗反指征，包括急性感染和未控制的慢性化脓性疾病 常规化疗1-2周期达到RR至少MR者 脑、骨髓转移者除外,PBPC采取的条件,常规化疗动员后，G-CSF 300g /天5-6天 (5g / kg) PBMNC% 2 108/ kg / ml PBWBC 10109/ L CD34+ 细胞2 106/ kg / ml,上海市胸科医院 1997-1999 19例SCLC PBPCS +HDCT 方案： CTX 3g/M2 或 IFO 10g/M2 VP16 750mg/M2 DDP 60mg/M2 CBP 400mg/M2,表4. SCLC的HDCT与CDCT疗效比较 方案 例数 CR PR R
17、R MST 例 % 例 % 例 % （月） HDCT 19 5 26.3 14 73.3 19 100 22 CDCT 20 2 10.0 15 75.0 17 85 8.5 PBPCS+HDCT：RR ，长期生存率？,1例HCR HDCT手术 1例T1N0M0，残留极少量癌细胞 3例 1例T2N1M0 1例T2N0M0 CDCT手术 1例T1N1M0 R（+） 3例 1例T3N1M0 R（+）,三. 放疗,化疗S期 作用点不同 放疗G2、M、G1期 化+放： 互补作用，补充杀灭对化疗抵抗的癌细 胞，减少耐药细胞,SCLC放疗的新观念 SCLC对放疗敏感，但放射总剂量等于NSCLC 局限期SC
18、LC应及时放疗 放疗排在化疗之后 一般不用放疗增敏剂,局部加用放疗，可提高局限期SCLC的缓解率、生存率 文献报道；单用化疗局控率40-50%，+放疗局控率70-80% 期SCLC以化+放+化为目前典型的治疗 主要问题；如何综合放疗+化疗，以求较佳疗效,（一）胸部放疗,1991年第六届世界肺癌会议： 综合13个随机分组（化+放组与单化组）的 研究结果（2000例局限期SCLC） RR，局部复发率，生存率 化+放 5年生存率 15% 肯定胸部放疗地位,化疗+放疗和单纯化疗组疗效比较,结果 化疗+放疗组 单纯化疗组 完全缓解率 6381% 3050% 部分缓解率 3035% 1131% MST（月
19、） 1222 1012 2年生存率 2840% 1424% 局部复发率 2836% 6482%,放化疗时序：序贯、交替、同步 Komaki（美国） 生存率（%） 1年 2年 3年 4年 交替 79 39 30 27 同步 93 70 51 46 P值 0.01,Coy：22单位，332例 MST 2年生存率 4年生存率 脑M 早放组 21.2(月) 40% 25% 18% （化疗d1） 后放组 16.0 (月) 33% 15% 28% （第3疗程d1） P值 0.008 0.05 0.0425,统计资料表明： 2年生存率 MST 化疗1月内+放疗 15-40% 10.7-20月 化疗3-4月+
20、放疗 25-30% 12.5-14.6月,倾向于： 化疗及时放疗 祛除25%局部复发，微转移， 化疗耐药细胞 化疗结束后放疗 化疗不敏感的残余癌细胞,限制肿瘤放射量的原因正常组织耐受力低 正常肺组织耐受放射剂量20Gy， 20Gy 放射性肺损伤 肿瘤照射量： 更好杀灭癌细胞 目前 正常组织损伤：保护肿瘤周围的正常肺组织,非常规分割放疗： 超分割、加速超分割、 连续加速超分割、 同步加量加速超分割、 分段加速超分割 三维适形放射治疗 使放射体积与肿瘤体积完全相符 目的：进一步提高肿瘤放射剂量,超分割放疗； 采用每次照射剂量低于常规分割剂量，但分割次数增加（Bid或Tid），总治疗时间不变、总剂量
21、增加基础上的照射方法 目的：减少肺损伤，有增敏作用,基本原理； 1、每次照射剂量，组织耐受性（肺、肾、 脊髓） 2、每次照射剂量，氧增强比值 ，乏氧 细胞敏感性 3、照射次数，肿瘤细胞自我增敏,超分割放疗：1.2 Gy Bid 5天/周 6周=72Gy (1.11.5 Gy) (68周) 常规： 2 Gy qd 5天/周 6周=60Gy M.D.Anderson肿瘤中心： 超分割放疗+4-6周期化疗，2年生存率36%,目前关于非常规分割放疗的利弊 仍在讨论中 疗效似有提高 但仍需大规模、多中心、长期随访的随机对照试验研究,（二）脑预防性照射,脑转移发生率：25-37% 80%（存活2年） 脑转
22、移 未PCI：228例 22% Bunn 583例 PCI：355例 8%,Arriagada 294例，放化疗后达CR者 脑转移 5年生存率 未PCI 67% 22% PCI 40% 29% P值 0.05,19801993：国外五组脑PCI研究结果 脑转移，生存率未提高 目前倾向： 原发灶获CR，治疗结束无病期， 再行脑PCI 肺部病变未控制无意义,四：手术治疗,（一）SCLC手术治疗的历史 1. 60年代前：手术治疗为主 M.D.Anderson：368例 5年生存率：0.2%,2. 60-70年代：否定了手术 MSK 回顾报道 1931-1971病例 仅7%可切除肿瘤 仅2例生存超过5
23、年 146例可手术切除但未切除者与41例手 术切除比较，生存期无差异,BMRC： 随机比较了手术和放疗的疗效,组别,例数,中位生存期(月),生存率(%),1年,2年,5年,手术,放疗,71,73,6.5,10+,21,4,1,22,10,4,+生存期有显著差异(p=0.04),治疗方法与生存率,3. 70-80年代 LIAO 回顾报道 143例（1957-1976）,1982:Shield 随机分析 148例 （1）,1982:Shield 随机分析 148例 （2）,期别与生存率 5-yrs( %) T1N0M0 59.5 P0.001 T1N1M0 31.3 T2N0M0 27.9 T2N
24、1M0 9 T3orN2 3.6,LIAO: 前瞻性分析 100例 治疗方法与生存期（上海胸科医院，1986）,总的5年生存率36.3% I期5年生存率为53.4%，III期为31.4% 甲组I期5年生存率高达91.7%,多伦多大学报道：,化疗后手术切除与适应手术而未切除的患者比较，生存率有显著差异 I期SCLC先化疗后手术比化疗联合胸部放疗获得更高的生存期 II、III期者与其他适应手术但未做手术的患者相比，生存无差异,上述研究说明,单手术效果差 手术联合化疗能延长生存期 手术联合化疗与期别明显相关 80年代：选择性手术，结合化疗，综合治疗,（二）手术与化疗的关系,手术 化疗 化疗 手术 化
25、疗 手术 化疗,1. 手术后化疗（5年生存率）：,2.化疗后手术 疗效、切除率、病理缓解率,2.化疗后手术(生存率),化疗后手术与手术后化疗的比较,前瞻研究110例（上海市胸科医院）,P无意义,化疗后手术优于手术后化疗,SCLC的特性：全身性、发展快、广泛转移 多程联合化疗的有效率80% 化疗后病理变化: LING （48例） 肿瘤消失： 镜下肿瘤残余 变性坏死 轻度退变 化疗2周期，PCR,化疗后手术的死亡率和并发症,化疗后手术的死亡率为010% 与因其他指征行肺切除的预期结果相比，没有死亡率和并发症发生率的升高,（三）术后辅助化疗周期,（四）周围型孤立结节的手术,周围孤立结节手术效果好于中
26、央型，其中I期更好,但此类型少,（五）手术治疗的指征,TNM I期 可行根治性切除 再化疗 TNM II期 先化疗再手术 *先手术再化疗 IIIA期 化疗达CR、PR，再手术,五. 小细胞肺癌生物治疗的进展,80年代 BCG 80末-90年代 IFN 90年代 IFN IL-II 树突状细胞 21世纪 生物治疗为研究重点,生物治疗的分类,主动免疫疗法 非特异性 BCG IFN IL2 特异性 肿瘤抗原 被动免疫疗法 抗体 单克隆 、多克隆抗体 细胞 TIL LAK 间接疗法 抑制生长因子或血管生长因子,生物学治疗的常用方法,与化放疗同时用 化放疗后维持治疗 IFN 300-600IU BIW-
27、TIW I.H 4-6月 IL2 50-200IU BIW-TIW I.H,生物治疗有效的报道,RR ST Cohen 随机 胸腺素V 60mg/m2 Mattson 随机 IFN 延长CR时间 Clamon HD-IL2 21% Zaragonlitis 随机 aIFN+CT CR 2000 Ruotslainen 随机 aIFN 300-600u p:ns,生物治疗无效的报道,1980 STOG 随机 BCG 化放疗 同时 1988 Scher 随机 胸腺素V 化放疗 同时 1999 Halme 随机 aIFN 化放疗 同时 1999 Ruotslainen 随机 aIFN 化放疗后维 持
28、治疗,六. 老年小细胞肺癌的治疗,特点 老年占一定比例 年龄63 危险性增加3倍 器官功能差，耐受力低 伴有与吸烟量有关的疾病 75-80% COPD：45% 心理、社会耐受力低 对策： 结合生理年龄 综合全面考虑 剂量适当,老年SCLC化疗：EC,七. 复发和进展小细胞肺癌的治疗,复发 MST 2-3 Mo EP挽救治疗 12-50% 短期内复发治疗效果差 长期完全缓解复发者，初治药物有效率 50% 化疗后病变进展有症状，姑息放疗有效 60%,八. 多学科治疗,局部：手术、放疗 治疗 全身：化疗、生物、中药 单一治疗长期生存率,多学科治疗（Multimodality Therapy）， 综合
29、治疗 核心： 局部、全身治疗有机结合， 取长补短 做好TNM分期 治疗前 了解体质状况、主要脏器功能,SCLC常用的治疗方案 期： 手术+化疗 期： 手术+化疗 （国际） 化疗+手术+化 （国内） a期： 化疗+手术(+放疗）+化疗 b期： 化疗+放疗+化疗 期： 化疗 +姑息性放疗+对症、支持,治疗结束，+生物治疗 巩固疗效，延长生存期 干扰素100-300万u/(H)biw-tiw 6月 术前化疗23 术后化疗：术后2周-1月内进行 化疗方案、剂量同常规 术后化疗周期4周期,SCLC治疗难点,发展速度快 病理类型存在混合性 易复发、转移 治疗后有35%转型：转为NSCLC或混有NSCLC成分 剂量与毒性和疗效的平衡,SCLC临床治疗发展前景,探索更有效低毒药物 自分子生物学、生化找出生物靶点 开发分子靶点诊断、治疗新方法,谢谢！,