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1、4000万,1800万,型糖尿病,糖耐量降低 (血糖介于100-126mg),美国第三次国家健康与营养调查,有型糖尿病VS无糖尿病 心血管疾病风险,心血管疾病患者,有糖尿病VS无糖尿病,PTCA术后再狭窄,住 院 患 者,有糖尿病VS无糖尿病,死亡率,3.75%,6.1%,糖尿病患者过了动脉粥样硬化血栓形成事件急性期 是否就安全了？,动脉粥样硬化血栓形成： 全球*范围内头号致死病因,AIDS,暴力死亡,肺部疾病,感染性疾病,肿瘤,动脉粥样硬化 血栓形成+,0,10,20,30,5%,12%,14%,19%,24%,28%,死亡率%,*缺血性心脏病，脑血管病，炎症性心脏病和高血压心脏病 +全球范
2、围定义为WHO成员国（非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚、西大平洋区）,The World Health Report 2001. Geneva; WHO: 2001.,2/3的糖尿病患者死于心脑血管疾病,糖尿病患者各种死因,CHD、脑卒中、周围血管疾病,其他,在糖尿病患者中，大血管并发症包括CHD、脑卒中及外周血管病变时糖尿病患者的主要致病、致死病因,心血管疾病,是,2,型糖尿病早亡的主要原因,(,Pickup & Williams, 1999),糖尿病患者死亡原因构成比,Geiss LS et al. In: Diabetes in America 2nd ed. 1995; chap 11,
3、缺血性 心脏病,其 他 心脏病,糖尿病,癌症,中风,其他,感染,死亡构成比,(%),心血管疾病进一步加重2型糖尿病的经济负担,10 8 6 4 2 0,CVD: cardiovascular disease Nichols GA, Brown JB. Diabetes Care 2002;25:4826. Copyright 2002 American Diabetes Association; reprinted with permission from The American Diabetes Association.,增加 5-7倍1,增加 3-4倍2,*猝死定义为被证实在1小时内死亡
4、,并且原因是冠心病(CHD),Adult Treatment Panel II. Circulation. 1994; 89: 1333-63. Kannel WB. J Cardiovasc Risk. 1994;1: 333-9.,一旦发生心梗, 再发心肌梗死和卒中风险增加,再发心肌梗死的风险（包括死亡*）,发生卒中的风险（包括短暂性脑缺 血发作）,急性心肌梗塞患者的糖代谢状态,因急性心肌梗塞而入住CCU的181例瑞典患者,平均年龄 63.5岁 此前未诊断糖尿病 血糖 11.1mmol/L,出院后3个月糖耐量减退和未被诊断糖尿病的比例保持不变,Norhammar A et al. Lanc
5、et 2002,心、脑血管等大血管病变是老年糖尿病 患者的主要死亡原因,糖尿病大血管病变发病机理,糖尿病病人高血糖损伤内皮细胞是糖尿病引起动脉粥样硬化血栓形成的重要原因。由于糖尿病病人血糖水平（无论餐前或餐后）升高，与血液中的蛋白结合形成蛋白糖基化产物，这种产物一旦形成就不能消除，在体内越积越多，激发一系列的氧化应激反应。,糖尿病大血管病变发病机理过程,（1）影响血管舒缩的因子不平衡，舒血管的一氧化氮（NO）释放减少，缩血管的内皮素分泌增多，导致血管收缩。 （2）激活凝血酶原，导致纤溶作用减弱，内皮细胞抗血栓能力减弱。 （3）增加内皮细胞表面黏附物质表达，使单核细胞在血管壁黏附性增强，血栓容易
6、形成。 （4）转化生长因子表达增多，胶原等血管基质蛋白表达和分泌增多。所有这些过程最终导致动脉粥样硬化血栓形成。,心梗患者无法再次承受 动脉粥样硬化血栓性事件,15,10,5,0,(年),13.9,0.4,首次心梗 (n=240),再发心梗或 卒中(n=60),中位生存期,Adapted from Framingham Heart Study.,13.9,发生第一次动脉粥样硬化血栓形成事件后预期寿命缩短8-12年,健康者,有心血管疾病史,有急性心梗史,有中风史,Peeters et al. Eur Heart J 2002; 23: 458466 Analysis of data from t
7、he Framingham Heart Study,60岁以上男性平均预期寿命,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,-9.2 年,-7.4 年,-12年,年数,对于患者一生而言，发生一次心梗或卒中就足够了。,降低动脉粥样硬化血栓形成风险的三大策略,再通有症状的狭窄血管： 冠脉支架/颈动脉支架 预防再发动脉粥样硬化血栓形成事件： 控制危险因素高血压、高血糖和高 胆固醇血症 预防动脉粥样硬化血栓斑块破裂： 抗血小板治疗,支架植入后6个月随访血管影像学,2hPG与管腔丢失 (p=0.0018)及再狭窄程度 (p=0.01)相关,糖尿病患者应接受抗血小板治疗,阿司匹林在糖尿病患者中
8、的合理应用,糖尿病可导致炎症和高凝状态 炎症因素与粥样硬化的形成和发展有关 阿司匹林的抗血小板聚集同抗炎作用一样出色,美国糖尿病学会(ADA)2004年发布正式建议: 在1、2型糖尿病患者的一级预防中应用小剂量阿司匹林 鼓励在有大血管疾病证据的糖尿病患者的二级预防中应用阿司匹林,血栓栓子,血管壁损伤 血小板附着 血小板激活 血小板聚集,血栓栓子的形成,血小板聚集 形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞 内皮下腔,血小板粘附到内 皮下腔,血小板血栓,血小板黏附,血小板黏附到内皮下基质 (SEM) 最重要的两种内皮下基质 胶原 和
9、血管假性血友病因子 (vWF) 与血小板表面的特异性受体的相互作用 vWF 与 GPIb-IX-V 复合物. 血小板黏附 和 单层血小板的形成,血小板激活,激活 GPIIb/IIIa 受体的表达 纤维蛋白原与其他黏附因子结合到 GPIIb/IIIa 受体上 介导已经激活的血小板之间的反应,血小板与胶原或vWF结合,Activated Platelet,血小板聚集,纤维蛋白原 与邻近的血小板上的GP受体结合 确保多余的血小板黏附到单层血小板上. 形成三维的血小板聚集. 导致不可逆的血小板聚集.,血小板产生的炎症调节因子,1. Libby P, Simon DI. Circulation 2001
10、; 103: 171820. 2. von Hundelshausen P et al. Circulation 2001; 103: 17727. 3. Wever RMF et al. Circulation 1998; 97: 10812. 4. Hermann A et al. Platelets 2001; 12: 7482. 5. Robbie L, Libby P. Ann N Y Acad Sci 2001; 947: 16779.,转化生长因子-5 刺激平滑肌细胞生物合成,一氧化氮(NO)3 作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞,CD154 (CD40 配体)1,4
11、调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能,RANTES2 影响巨噬细胞粘附于内皮细胞,血小板第4因子4 介导抵抗力的内皮细胞捕获单核细胞,血小板,血小板源生长因子 (PDGF)1 诱导平滑肌细胞增殖,血栓反应蛋白 （TSP）1 与细胞表面受体相互作用,抗血小板治疗,静息状态的血小板,被激活的血小板,抗血小板药物,药物 作用环节,第一代 阿司匹林 环氧酶抑制剂 临床应用 Ticlopidine ADP活化抑制剂 临床应用 第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂 临床应用 第三代 JAQ1 GPVI（胶原）受体抑制剂 动物实验 AjvW2, 6B4 “vWF-GPIb”抑制剂 动物实验 82D6
12、A3 “vWF-胶原” 抑制剂 动物实验,阿司匹林历史简介,阿司匹林的诞生 阿司匹林总体介绍 抗栓作用机理 阿司匹林药代动力学特点 阿司匹林抗栓作用的适应证 阿司匹林的不良反应 阿司匹林的抵抗问题 阿司匹林预防血管事件的试验结果 阿司匹林在国内外冠心病相关指南中的基石地位,大约公元前400年，Hippocrates建议，在妇女分娩时可用柳树叶汁（富含水杨苷）来止痛,阿司匹林的诞生（1）,Peter C Elwood et al. Clinical Medicine 2001;1:132-37,1897年，德国拜耳实验室的Felix Hoffman为了解除父亲的严重关节炎和对水杨酸的不耐受，合成
13、了一种稳定的水杨酸剂型，命名为A-spirin即阿司匹林，并于1899年申请了专利，该产品投放市场后获得巨大成功。拜耳开创了现代制药企业的先河。,阿司匹林的诞生（3）,Peter C Elwood et al. Clinical Medicine 2001;1:132-37,我国医药科学奠基人之一、中国生命科学之父-林可胜也较早地进行了机理研究。林可胜实验室设计和进行了第一个有效区分外周和中枢镇痛的实验，并证明阿司匹林是在外周发挥镇痛作用的。 这些实验被英国科学家维恩爵士(John R Vane)称为阿司匹林研究的经典工作，而维恩本人是因为研究阿司匹林镇痛机理而获得1982年的诺贝尔奖,阿司匹
14、林的新纪元,阿司匹林作用机理的发现,1982年诺贝尔医学奖获得者 英国药理学家John R. Vane,阿司匹林的新纪元,1974年，一项随机对照研究报告阿司匹林可以预防血管事件,发表于英国医学杂志（BMJ)。这是第一份有关阿司匹林在心血管疾病应用的科学文献； 1983年开始出现文献报道,阿司匹林可降低心血管事件的发生。,Elwood PC, et al. A randomised ,controlled trial of acetyl salicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarct
15、ion. BMJ 1974;I436-40,阿司匹林的新纪元,1985年，美国卫生与民众服务部部长玛格丽特.赫克勒,手持一瓶阿司匹灵宣布:每天服用一片阿司匹灵,有助于预防第二次心梗发作。,ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,胶原 凝血酶 TXA2,ADP,TXA2,ADP,磷酸二酯酶,ADP,激活,COX,阿司匹林,双嘧达莫,cAMP,作用机制,GP IIb/IIIa受体阻滞剂,血小板激活通道,血小板激活
16、,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,阿司匹林作用机理,阿司匹林,阿司匹林 在心血管疾病防治中的地位,阿司匹林 在心血管疾病防治中的地位,ASA可降低高血压患者 心血管事件发生率（HOT研究）,0,100,200,300,400,500,突发事件的数量,ASA 75mg,安慰剂,主要的心血管性 突发事件,心肌梗塞,血管性死亡,总死亡率,心血管性突发事件,Hansson L, et al., for the HOT Study Group. Lancet 1998;351:175563,p=0.03,p=0.002,15,36,5,5,N =18,790,0,20,40,60,
17、80,100,120,140,160,180,200,心血管终点（每1000病人年）,ASA,No ASA,de Gaetano G. Lancet 2001;357:8995.,心血管性死亡,心血管事件,P=0.049,P=0.014,100mg,N=4,495,阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡（PPP 研究）,阿司匹林降低健康人群心梗的发生 （PHS研究）,心血管终点（每1000病人年）,阿司匹林,安慰剂,p=0.00001,p=0.007,p0.00001,Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321
18、:12935.,0,50,100,150,200,250,总心梗,致死性心梗,非致死性心梗,325mg,N=22,071,163/11,037 (1.48),降低总心梗危险达44 %,266/11,034 (2.41),冠心病风险,安慰剂,阿司匹林 325mg,Physicians Health Study：,阿司匹林降低糖尿病患者发生心梗的危险性（EDTRS研究）,JAMA 1992;266:1292-1300,5,10,15,20,阿司匹林 650mg,安慰剂,15.3%,13.0%,15%,发生心肌梗死的危险性（）,阿司匹林组心梗危险性,n=3,711(糖尿病患者) P=0.05,EDT
19、RS:Early Treatment Diabetic Retinopathy Study,阿司匹林降低糖尿病患者到达一级终点的危险性（PHS研究）,N Engl J Med.1989;321:129-135,2,4,6,8,10,RR；0.39,RR: 0.60,阿司匹林,安慰剂,阿司匹林,安慰剂,到达一级终点的危险性,糖尿病组,非糖尿病组,1.2%,2.0%,4.0%,10.1%,对高危人群发生心脑血管事件的绝对效益,0,10,40,30,20,每治疗1000例患者避免的事件数,人群：,急性MI,其他高危因素,既往卒中 /TIA患者,急性卒中,P0.0001,P=0.0009,P0.000
20、1,P0.0001,P0.0001,既往MI,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,发生事件患者数,美国医师健康研究（PHS)的糖尿病亚组分析显示在一级预防中，阿司匹林（325mg)与安慰剂相比，使心肌梗死率从15%降低到4%。,ATT糖尿病亚组分析显示，用阿司匹林后心血管事件件显著下降。,380例,12例,39例,137例,每10000例,心血管事件,出血性卒中,缺血性卒中,心肌梗死,每10000例,每10000例,每10000例,阿司匹林对糖尿病患者潜在的抗 动脉硬化作用,阿司匹林对糖代谢的影响(多器官),糖异
21、生,活性氧簇,活性氧簇,研究表明,阿司匹林81-325毫克降低炎性标记物水平,包括IL-6, IL-1b,基质金属蛋白酶 ,单核细胞趋化蛋白 -1,巨噬细胞集落刺激因子,CRP 改善粥样硬化血管内皮功能 减缓粥样硬化(通过engendering resolvins)进展,阿司匹林的抗糖尿病 作用,阿司匹林的抗炎作用可有益于降低血糖水平 COX抑制剂能提高血糖诱导的胰岛素释放,提高2型糖尿病患者的糖耐量,依赖脂肪酸激活的丝氨酸激酶IKK在组织炎症中占有重要地位 IKK的失活可以抑制骨骼肌中胰岛素抵抗的发展,高剂量阿司匹林可以抑制IKK,可以逆转啮齿动物的高糖血症、高胰岛素血症、高脂血症 在人类，
22、高剂量阿司匹林（7g)可以使血糖降低25%，总胆固醇和CRP降低15%，甘油三脂下降50%，胰岛素清除率下降30%，体重无明显变化,治疗2型糖尿病：阿司匹林类药物可能有效,来源：美国临床内分泌学会第13届年会上波士顿糖尿病中心Silver报告 使用药物：双水杨酯3.0g3周 结果：9例糖尿病病人的空腹血糖减少9%（201mg/dl vs183mg/dl），甘油三酯降低12%（150mg/dl vs 133mg/dl），游离脂肪酸减少15%（0.73mEq/l vs 0.62mEq/l）,阿司匹林减可降低胰岛素抵抗，提高糖代谢和内皮功能，降低心血管事件,抑制血小板聚集 增加NO生成 保护LDL和
23、纤维蛋白原不氧化 清除自由基,通过中性粒细胞促进血小板活化抑制 通过抗炎保护内皮功能 减少与高血压有关的慢性炎症瀑布 减少与胰岛素抵抗有关的慢性炎症瀑布 减少与血脂障碍有关的炎症状态,减少与CVD有关的促炎症细胞因子和慢性炎症状态 降低空腹血糖 降低总胆固醇、LDL和甘油三酯 降低CRP抑制IB激酶和减少肌肉中脂肪诱导的胰岛素抵抗,ADA2004年正式发表关于小剂量阿司匹林作为糖尿病一级预防的建议；并进一步鼓励在具有大血管疾病证据（包括MI病史、血管搭桥、脑血管事件、TIA周围血管疾病、跛行和心绞痛）患者的二级预防中使用阿司匹林。,精确肠溶的拜阿司匹灵 最大限度降低胃肠道副作用,100,mg
24、拜阿司匹灵 天,100mg,200mg,300mg,400mg,500mg,血小板释放反应（%）,100mg,80,60,40,20,阿司匹林（mg）,100mg抑制血小板功能的最佳剂量,100mg 阿司匹林,可阻断 92.6患者的血小板聚集,50mg 阿司匹林,25mg 阿司匹林,仅阻断 65.9患者的血小板聚集,仅阻断 51.8患者的血小板聚集,1. 刘芳、李金、王新德。中国临床神经学。2004, 12(1): 26-28. 2. Syrbe G, et al. Clin Appl Thomb He most. 2001, 3:209-213. 3. Sobol AB, Watala C. Diabetes Res Clin Pract, 2000, 50:1-16.,100mg抑制血小板功能的最佳剂量,阿司匹林在糖尿病人中,更好的,