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1、主要内容： 1.内毒素的结构、生物学特点及其致病机制 2.抗生素诱导内毒素释放的作用 3.内毒素血症及其与内毒素有关疾病的诊断和治疗 1. 内毒素的结构及其生物学活性的特点 内毒素内毒素是革兰氏阴性菌细胞外膜上的类脂多糖成 分（lipopolysacchaide, LPS) ，是革兰氏阴性菌 的主要抗原性及致病成分。 细胞转导通 路的活化 炎症因子 的泛滥 LPS导致炎症介质泛滥的机制 TOLL信号通路 LBP: 内毒素结合蛋白 TLR4: Toll样受体4 GPI: 磷酸肌醇锚定蛋白 MyD88:胞浆内接头蛋白 MAPK：丝裂原激活蛋 白激酶 SREAP-1CRENFB: 介导多种细胞外信号
2、对 基因转录的调节因子 内毒素（LPS）在严重感染中的作用 全身炎性反应综合症（SIRS） LPS释放 脓毒血症（SEPSIS） 多器官功能障碍综合症（MODS） 革兰氏阴性菌感染 抗生素 2. 抗生素诱导内毒素释放的作用 内毒素的释放与抗生素的作用位点密切相关 内毒素的释放与抗生素的种类与浓度 内毒素的释放与细菌的种类 内毒素的释放与抗生素的给药方式 内毒素的释放与抗生素的作用位点 密切相关 抗生素诱导的内毒素的释放 内酰酰胺 类类 氨苄苄西林，头头 孢噻肟孢噻肟 ，头孢头孢 夫辛，头孢头孢 他 定，氨曲南等 内毒素的释释 放能力最强 大肠肠埃系氏菌 ，铜绿铜绿 假单单 胞菌，肺炎克 雷伯氏
3、菌，流 感嗜血菌等。 氨基糖苷类类 庆庆大，丁胺卡 那，妥布霉素 内毒素的释释 放能力较较强 喹诺酮类喹诺酮类 环环丙沙星，氧 氟沙星等 内毒素的释释 放能力较较弱 青霉素对大肠杆菌的作用 内酰胺类 抗生素 青霉素结 合蛋白（ PBPs） 细胞壁肽聚糖合成障碍 大肠杆菌的形态与PBPs的关系 PBP-1a/1b细细菌的延伸，细细菌的快速死亡和裂解 PBP-2 PBP-3 维维持细细菌形态态和形成中隔 PBP-2 形成圆圆形、易破裂的原生质细质细 菌 PBP-3 形成细丝细丝 状（丝丝状体）细细菌 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * * 1212 抗生素对PBPs的选择性亲
4、和力- 内毒素/细胞因子的释放 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * * 1313 l选择性PBPs 亲和力 1A 1B 2 3 4 5 6 Imipenem Meropenem 大肠杆菌活性 铜绿假单胞菌活性 亚胺培南 vs 美罗培南 亚胺培南：内毒素释放量低 l亚胺培南诱导内毒素释放 的能力比美罗培南低34 倍 内毒素 (EU/ml) 1000 750 500 250 0 5x MIC MERO CEF 对照 IPM 0 4 8 1000 750 500 250 0 50x MIC 0 4 8 MERO CEF 对照 IPM IPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培
5、南; CEF = 头孢他啶 Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307. 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * * 1515 病情越重 内毒素及有关 细胞因子水平越高 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * * 1616 APACHE评分反应病 情危重程度 内毒素的释放与抗生素的种类与浓度 抗生素诱导的内毒素的释放 内酰酰胺 类类 氨苄苄西林， 头孢噻肟头孢噻肟 ， 头孢头孢 夫辛， 头孢头孢 他定， 氨曲南等 内毒素的释释放 能力最强 大肠肠埃系氏菌 ，铜绿铜绿 假单单 胞菌，肺炎克 雷伯氏菌，流
6、 感嗜血菌等。 氨基糖苷类类 庆庆大，丁胺卡 那，妥布霉素 内毒素的释释放 能力较较强 喹诺酮类喹诺酮类 环环丙沙星，氧 氟沙星等 内毒素的释释放 能力较较弱 内毒素的释放潜能和速率不同与抗生素的作用方式 是否保持细胞壁的完整有关。 内酰酰胺类类作用于细细胞壁细细胞壁的破裂 氨基糖苷类类 作用于细细胞膜和抑 制核糖体 影响蛋白质质合成， 使膜失去稳稳定性 喹诺酮类喹诺酮类 抑制DNA旋转转酶抑制核酸和成 内毒素的释放量： 头孢曲松头孢他啶/环丙沙星亚胺培南阿米卡星 内毒素的释放速率： 亚胺培南头孢他啶/环丙沙星阿米卡星头孢曲松 吴朝晖等。中国抗生素杂志，1999；24(3)：192 FIG.
7、1. Numbers of viable bacteria (A and B) and amount of 3H-labelled LPS (C and D) released from S. typhi Ty 21A incubated for 2 h (A and C) and 6 h (B and D) with ceftazidime( , ) or imipenem ( , ) at different concentrations Petra van Langevelde, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 19
8、98, p. 739-743, Vol. 42, No. 4 亚胺培南和头孢他啶诱导伤寒沙门氏杆菌内毒素的释放 2小时 6小时 M Trautmann, J. Antimicrob. Chemother., Feb 1998; 41: 163 - 169. 抗生素对大肠埃希杆菌内毒素诱导释放作用：亚胺培南与其他抗生素的对比研究 2xMIC 头孢他啶亚胺培南美罗培南环丙沙星妥布霉素 50xMIC 头孢他啶环丙沙星 美罗培南亚胺培南妥布霉素 M Trautmann, J. Antimicrob. Chemother., Feb 1998; 41: 163 - 169. 抗生素对大肠埃希杆菌形态的改
9、变（50MIC） 对照组亚胺培南 头孢他啶环丙沙星 联合使用抗生素能减少LPS的产生和释放。 在大肠埃希氏菌的培养液中加入头孢呋辛, 头孢呋辛 在杀菌、溶菌的同时引起培养上清液中内毒素浓度增加 118倍, 而妥布霉素与头孢呋辛联用仅引起内毒素少量、 缓慢释放, 最终浓度只升高15 倍。 亚胺培南与妥布霉素联用时伴有内毒素早期快速、 小量释放, 培养1h 上清液中内毒素含量增加1. 8 倍。 氨苄西林、头孢噻肟分别与阿米卡星联用后, 对临床 分离的流感嗜血菌(血清型B) 抗菌能力均增强, 在细菌破 坏溶解的同时不伴有内毒素释放量的增加。 内毒素的释放与细菌的种类 对大肠杆菌和肺炎杆菌，头孢他定与
10、氨曲南、氯 霉素诱导内毒素释放的能力大大超过亚胺培南； 而对绿脓杆菌，头孢他定与亚胺培南诱导内毒 素释放的能力则几乎相等。 同种抗生素治疗不同种细菌感染的体内研究显 示：尽管使用的抗生素相同，但不同细菌释放内毒 素的能力是完全不同的。 内毒素的释放与抗生素的给药方式 采用每05h换一次培养液的方法，研 究抗生素诱导细菌释放内毒素的能力时发现 ，间断给药组比持续给药组内毒素浓度高出 50。 3.内毒素血症诊断和处理 诊 断 19911991年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议 “ “ 全身性炎症反应综合征（全身性炎症反应综合征（systemic infla
11、mmatory systemic inflammatory response syndromeresponse syndrome，SIRSSIRS）” ” SIRSSIRS可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可 由许多非感染性病理因素引起。由许多非感染性病理因素引起。 SIRSSIRS可出现下列可出现下列2 2项（但不限于）以上临床表现。项（但不限于）以上临床表现。 （1 1）体温：）体温：3838或或90/min90/min 。（。（3 3）呼吸增快：）呼吸增快：20/min20/min或过度换气或过度换气 PaCO212109/L12109/L或或
12、0.100.10。 SIRS与几个感染相关性概念的鉴别 l全身性感染（sepsis）：指全身性炎症反应是由 感染引起。其诊断条件与诊断SIRS相同。换句话 说，感染引起的SIRS与sepsis同义。 l全身感染性休克（septic shock）：全身感染伴 低血压，补充血容量后低血压依然存在，伴有灌 流异常，病人应用正性收缩剂或升压药后可无低 血压表现。 内毒素血症的防治 1. 抗内毒素治疗 溶菌酶（LZM）破坏细细菌细细胞壁上的肽肽聚糖，削弱 细细菌的细细胞壁结结构 杀杀菌/渗透性增加蛋白（BPI ） 与内毒素结结合，中和内毒素活性 阳离子抗微生物多肽肽（CAP ） 竞竞争行的抑制LBP与L
13、PS的结结合 血浆浆淀粉样样P组组分（SAP）阻止LPS的结结合，置换换出LPS NK细细胞溶素（NKL）与LPS结结合，抑制LPS与细细胞的结结合 人乳铁传递铁传递 蛋白（HLF）竞竞争性结结合LPS 抗脂多糖抗体中和内毒素 重组组人生长长激素（rh-GH）上调调中性粒细细胞的释释放和趋趋化，有 助于感染的局限 2. 抗炎症因子的治疗 TNF-a、IL-1的抗体及其受体的拮抗剂等。 3. 血浆净化技术的应用 白蛋白与脂多糖和高亲和性，拮抗和吸附内毒 素与血浆净化技术相结合。 4. 抗生素的正确合理使用 选择建议 1.在选择抗生素时，应考虑抗生素的作用模式和诱导脓 毒症休克的潜在可能性 。在数种抗生素可能具有相同 抗菌活性的情况下，应选择较少内毒素释放的药物。 2. 如果已选择诱导细丝样细菌形成的内酰胺类抗生 素，对剂量的选择应慎重。 3. 病人本身状况对药物的选择非常重要。除考虑抗菌药 物对病人的影响外,还应考虑病人的免疫功能及对内毒 素的代谢能力。 4. 适时足量的使用亚胺培南是治疗革兰阴性杆菌感染的 有力措施。 THANKSTHANKS！