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1、1,发病率高 死亡率高 早诊率低 生存率低,2,放化疗最佳受益人群？,辅助化疗需要吗？,一,三,二,四,问题与挑战,靶区如何勾画？,放疗最佳剂量？,?,3,一、放化疗最佳受益人群？,RTOG8501实验 123例T13N01M0的食管癌患者，其中82%为鳞癌，随机分为两组,单放64y,放疗50.4Gy 同步PF方案4W/次，共4次,4,5,Definitive chemoradiotherapy for T4 and/or M1 lymph node squamous cell carcinoma of the esophagus,T4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a
2、15例。 49例 (91%) 按规定完成同步放化疗。 18例 (33%) 临床完全缓解，其中36例T4期患者有9例 (25%) 、18例非T4期有9例 (50%) 临床完全缓解。 主要毒副作用为血液学毒性和放射性食管炎，4例 (7%) 治疗相关死亡 。 中位随访43个月，中位生存时间 9个月， 3年生存率 23%。,J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2915-21.,6,2005.1-2006.12，共153例鳞癌，不能手术 3D-CRT 35%同步铂类化疗 中位剂量64GY（50-74GY） 5Y-OS 26.3% 预后因素：GTV和病灶长度,7,Preoperati
3、ve Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional Cancer,CROSS研究 Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study,N Engl J Med 2012;366:2074-84.,March 2004 through December 2008,carboplatin (doses titrated to achieve an area under the curve of 2 mg per milliliter per minute) paclit
4、axel (50 mg per square meter of body-surface area) for 5 weeks concurrent radiotherapy (41.4 Gy in 23 fractions,5 days per week), followed by surgery.,8,CROSS研究,9,CROSS研究,10,CROSS研究,11,CROSS研究,12,CROSS研究,13,CROSS研究,14,Complete resection with no tumor within 1 mm of the resection margins (R0) was ach
5、ieved in 92% of patients in the chemoradiotherapysurgery group versus 69% inthe surgery group (P0.001) A pathological complete response was achieved in 47 of 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapy,CROSS研究,N Engl J Med 2012;366:2074-84.,15,Quantifying the benefit of pathol
6、ogic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapyin the treatment of esophageal cancer,荟萃分析了2 2篇文献研究结果，进展期术前行新辅助放化疗 结果：pCR者3年总生存为75.0，5年总生存率为50.0 ； 未达pCR者3、5年生存率分别为29.0和22.6( P 0.025 ) 。 研究结论：综合多项研究结果发现行术前放化疗治疗进展期食管癌，术后达pCR患者3、5总生存率均明显提高。因此，行术前新辅助放化疗治疗进展期食管癌，评价术后pCR对判 断患者预后有重要的意义 。,Scheer R
7、,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011， 80 (4) ：996-1001,16,同步放化疗后达PET-CR者手术和非手术预后相似,17,Annals of Oncology 24: 12621266, 2013,Association between clinical complete response and pathological complete response after preoperative chemoradiation in patients with gastroesophageal cancer: analysis in a
8、 large cohort M. D. Anderson Cancer Center, Houston, USA,Background: clinCR 定义为术前同步放化疗后手术前内镜阴性+PET阴性 pathCR 术后病理阴性,Results: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR. 67 (31%) of the 218 achieved pathCR. The sensitivity of clinCR for pathCR was 97.1% (67/69), The specificity was low (29.8%; 64/215). O
9、f the 66 patients who had less than a clinCR, only 2 (3%) had a pathCR. Thus, the rate of pathCR was significantly different in patients with clinCR than in those with less than a clinCR (P 0.001).,18,术前同步放化疗后达PCR患者治疗前分子特征是什么 基础研究能否找到标记,19,二、放疗最佳剂量？,RTOG8501 50.4GY 日本 60GY 中国 教科书 60GY或更高（同步） 60-70GY
10、（根治性放疗） 2011卫生部规范 50-50.4GY （同步）,20,Phase II Study of Concurrent Chemoradiotherapy at the Dose of 50.4 Gy with Elective Nodal Irradiation for Stage IIIII Esophageal Carcinoma,60GY,Jpn J Clin Oncol 2013;43(6)608615,50.4GY,21,科学合理的个体化剂量应根据肿瘤放疗敏感性,22,三、靶区如何勾画？,23,24,1. 局部失败和远处转移是食管癌治疗失败的主要原因 2. 转移淋巴结诊断
11、准确性提高：PET-CT、腔内超声、CT 3. 8501试验确立了同步放化疗的地位，淋巴结预防性照射3级以上毒副作用增加，患者依从性降低 4. 化疗药物对隐匿病灶的作用 5. Grills等推测区域淋巴结存在低剂量的放射剂量效应，累及野照射区域淋巴结接受照射剂量曲线为处方剂量的40%-70%,累及野照射产生背景,25,26,27,28,Cancer Letters 357 (2015) 6974,29,30,淋巴结转移能力是最重要考量因素 局部中晚期 N- N+ 术后T3 N- N+,31,RTOG PF 同步2周期，辅助2周期 日本9906 PF 同步2周期，如缓解+2周期，无效改挽救性手术
12、 国内食管癌诊治规范对于鳞癌不推荐术后化疗，腺癌推荐化疗 鳞癌要不要化疗？,四、辅助化疗需要吗？,32,四、辅助化疗需要吗？,33,黄某，64岁，2008年食管中段鳞癌肝转移 TP化疗6周期原发灶和转移灶完全缓解 2011年原发灶复发，放疗缓解 2012年肝转移灶复发，化疗部分缓解 2013年肝转移灶进展，肝功能衰竭死亡,四、辅助化疗需要吗？,34,既往个体化医学存在哪些问题？,35,治疗不足？治疗过度？,36,放化疗最佳受益人群？,辅助化疗需要吗？,一,三,二,四,问题与挑战,靶区如何勾画？,放疗最佳剂量？,放疗敏感性,淋巴结转移能力,血行转移能力,对策,37,基于放射治疗的食管鳞癌分子分型
13、设想,1.放疗敏感不易转移 放疗治愈 2.放疗敏感容易转移 远处转移失败 3.放疗不敏感不易转移 局部复发失败 4.放疗不敏感容易转移 局部复发+远处转移,38,一、肿瘤分子分型研究概况,二、食管癌分子分型研究现状,三、食管癌分子分型研究方法,四、食管癌分子分型的临床意义,对策-食管癌分子分型与个体化治疗,39,一、肿瘤分子分型概况,随着医学研究进入分子水平时代，传统的病理形态学诊断(金标准)已不能满足肿瘤学研究发展的需求(临床病理) 从分子水平上寻找对肿瘤的发病机制、治疗手段及预后判断有价值的标记物进行研究已成为当前肿瘤研究的热点（分子病理）,40,肿瘤分子分型 (molecular cla
14、ssification) 这个名词最早出现于美国国立癌症研究所(NCI)于 1999年1月公布的一份研究项目建议书。 通过综合的分子分析技术为肿瘤分类提供更多 的信息，从而使肿瘤分类的基础从形态学转向 以分子特征为基础的新的分类体系 (molecular characteristics-based classification) 。,一、肿瘤分子分型概况,41,1999 年Golub 及其同事发表在Science 的论文成为分子分类研究最早最有影响力的论文。 此后基于表达差异的不同肿瘤分类研究得到广泛开展 。 GOLUB T R, e t a 1.Science,1999,286：531- 5
15、37,一、肿瘤分子分型概况,42,一、肿瘤分子分型概况,43,一、肿瘤分子分型概况,44,食管癌组织学诊断不足之处： 不能反映食管癌细胞形态学异质性; 不能有效的用于评估患者预后; 不利于指导和选择治疗方案 缺少分子标记物支持和循证依据；,45,“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划） 生物和医药技术领域2006年度重大、重点项目课题清单,46,47,48,49,利用46对食管鳞癌的癌细胞及癌旁组织，检测了含有509个成熟MicroRNA的芯片，发现7个MicroRNA，可以有效区分食管鳞癌和正常食管粘膜，has-mir-92与食管鳞癌转移相关，has-mir-25、has-mir-13
16、0b、has-mir-181d与食管鳞癌分化有关。,二、食管癌分子分型现状,50,生存分析显示has-mir-103/107的高表达对于食管鳞癌预后差有显著意义，单因素、多因素分析显示has-mir-103/107可以作为食管鳞癌诊断和预后的标志物。 研制了has-mir-103/107食管鳞癌预后判断检测试剂盒，申请了国家及国际专利“用于食管癌诊断、预后和提高生存率的方法与组合物”，专利号200680019815.8,二、食管癌分子分型现状,51,二、食管癌分子分型现状,52,染色体变异,分子遗传学信息,基因、蛋白表达,基因突变,基因甲基化,遗传易感性,线粒体异常,血清标志物,分子分型,三、
17、食管癌分子分型方法,53,基础研究与临床应用脱节,三、食管癌分子分型方法,获得临床应用极少肿瘤 死亡率未明显降低。,54,三、食管癌分子分型方法,55,转化医学概念,三、食管癌分子分型方法,56,四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测,57,四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测,58,四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测,59,日本学者Yamasaki 等研究77例ESCC患者，结果显示化疗敏感性反应者当中突变型p53和野生型p53的比例分别是16.7和65.9，显示突变型p53与ESCC化疗敏感性降低存在关联 Blanchard等同期化放疗治疗57例ESCC患者， 发现尽管患者血清P53
18、抗体水平与近期疗效无关，多因素分析结果却显示高浓度血清P53抗体水平是预测患者不良预后独立因子。,Yamasaki，Ann Surg oncol 2010 ：17：634-642 Blanchard ，BMC Cancer 2012 ；12：119,四、食管癌分子分型意义2放化疗疗效预测,60,日 本Yamamoto等采用多西紫杉醇+顺铂+ 氟尿嘧啶联合化疗治疗88例ESCC：其中37例为新辅助化疗，结果EGFR过表达与其病理完全缓解有关( P=0.004)；在51例单纯化疗者中，多因素分析显示EGFR过表达是化疗敏感的独立预测因子 李强等同期化放疗一线治疗35例ESCC患者，EGFR阳性者完
19、全缓解率57.7(15 /2 6), 而阴性者仅11.1 (1 /9 ) ( P=0.022)，认为EGFR可能有助于预测同步放化疗敏感性,Yamamoto, Ann Sur g Oncol 2012； 19：757-765 李强，山东大学学 报( 医学版)2012，50：96-99,四、食管癌分子分型意义2放化疗疗效预测,61,CCR7 and VEGF-C: molecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis eso
20、phagectomy? Department of Thoracic Surgery, Provincial Hospital Affiliated with Shandong University, Shandong, China.,CCR7 VEGF-C 3年淋巴结复发率 - - 22.2% + + 63.6% + - 57.1% - + 53.8%,Ann Surg Oncol. 2012 ，19(11):3606-12. 2012 IF4.12,四、食管癌分子分型意义3转移潜能预测,62,ESCC预后评估和疗效预测因子国内外研究颇多，如p53、EGFR 、HER2 、VEGFR、 COX-2、HIF、MRP、MMPs 、survivin等，真正具有单独临床应用价值者却很少，甚至目前几乎没有一个分子靶标临床价值得以公认。 临床急需特异靶标更准确地预估患者放化疗敏感性、预后并为制定综合治疗方案提供正确依据。 完善评价现有分子靶标的临床价值，探索发现ESCC特异相关基因/蛋白是该领域进一步研究的方向。,63,64,65,66,谢谢,