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1、lb阻滞剂是一种很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗 lb阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明 治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低 长期治疗(3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加 l这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应 被认为是内源性心肌功能的“生物学效应” 而且是一种时间依赖性生物学效应 l人体研究和动物实验均表明 心功能的改善是由于内源性心肌细胞 收缩功能的加强 美托洛尔美托洛尔 提高扩张型心肌病的左心室射血分数提高扩张型心肌病的左心室射血分数 *P75岁、种族亚组 尚需更多的资料验证 l防止、延缓和逆转心肌重塑 临床试验表明长期应用b阻滞剂412月后能降低 心室肌
2、重、容量、改善心室形状 l抗心律失常作用 b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率 l抗心肌缺血作用 b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物 阻滞剂治疗心衰的有利作用阻滞剂治疗心衰的有利作用 临床试验结果分析 轻、中度心力衰竭 安慰剂组平均总死亡率 年死亡率射血分数下降 MERIT-HF11.0%0.2834% (P=0.006) (n=3991) CIBIS II13.3%0.2834% (P 100 mg (高剂量组) Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation. 每个剂量组的病人数每个剂量组的病人数 低剂量组60
3、4412 高剂量组 12021433 其他184156 总计19902001 美托洛尔安慰剂 (n)(n) 与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后的剂量相关的事后亚组分析个月后的剂量相关的事后亚组分析 1 3个月随访前死亡或失访 (RR = 0.60) 剂量组 Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation. 4周 (41mg) 6周 (80mg) 8周 (151mg) 基线 基线 2周 (21mg) 2周 (17mg) 4周 (32mg) 6周 (64mg) 8周与 3月 (76mg) 心率 (次/分) 美托洛
4、尔控释片剂量 65 70 75 80 85 050100150200 与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的事后亚组分析个月后剂量相关的事后亚组分析 3 月 (192mg) 小剂量组 大剂量组 Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation. 总死亡率总死亡率 随访月 百分比 0369121518 20 15 10 5 0 安慰剂 美托洛尔 p = 0.0096 降低危险 = 44% 安慰剂 美托洛尔 p = 0.0067 降低危险 = 36% 百分比 低剂量组 每3个月随访 (n=1016) 高剂量组
5、 每3个月随访 (n=2635) 随访月 与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的事后亚组分析个月后剂量相关的事后亚组分析 20 15 10 5 0 0369121518 Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation. 随访月 百分比 0369121518 安慰剂 美托洛尔 p = 0.001 安慰剂 美托洛尔 p = 0.019 百分比 低剂量组 每3个月随访时 (n=1016) 高剂量组 每3个月随访 (n=2635) 随访月 与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的事后亚组分析个月后剂量
6、相关的事后亚组分析 猝死猝死 0369121518 降低危险 = 55% 降低危险 = 38% 0 3 6 9 12 0 3 6 9 12 Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation. 所有原因 -29% 心衰加重 -51% p=0.0008 p=0.0005 p0.00001 与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的事后亚组分析个月后剂量相关的事后亚组分析 所有原因 -23% 心衰加重 -43% p=0.007 低剂量组高剂量组 住院总人数住院总人数 Wikstrand J et al. for t
7、he MERIT-HF Study Group. In preparation. 安慰剂 美托洛尔 随访的病人年 所有原因 -44% 心衰加重 -77% p=0.0005 p=0.0066p=0.0001 与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的事后亚组分析个月后剂量相关的事后亚组分析 所有原因 -34% 心衰加重 -56% p=0.0043 高剂量组 研究药物的年撤药率研究药物的年撤药率 低剂量组 Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation. 安慰剂 美托洛尔 百分比 COMET试验 设计 入选条件
8、 NYHA级 平均LVEF 0.26 平均年龄62岁 分组 卡维地洛组 1511 美托洛尔组 1518 n=3029 目标剂量 卡维地洛: 25mg bid 酒石酸美托洛尔平片: 50mg bid COMET试验 结果 一级终点- 总死亡率: 卡维地诺组 34% 美托络尔组 40% OR 0.83（95%CI 0.740.93） P=0.0017 复合终点-总死亡率和总住院率 卡维地诺组 74% 美托络尔组 76% 二组无差异 P=0.12 副作用发生率和撤药率二组无差别 结论-卡维地洛对生存率的有利作用优于 美托洛尔 可能是由于药理学效应的差别 COMET 评论 美托洛尔是否与卡维地洛达到同
9、样有效的1阻滞作用 ？ 心率是判断1阻滞的公认的指标 1阻滞的持续时间不同 根据急性药物试验的运动心率来决定临床试验的 阻滞剂长期治疗心衰的效应与急性药理作用截然不 同 药物剂量是不合理的 卡维地洛是否有1-阻滞以外的作用? COMET 评论 美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的1阻滞作用？ 心率是判断1阻滞的公认的指标 : COMET: 卡维地洛50mg /日 心率 13.3次 /分 酒石酸美托洛尔平片100mg /日 心率 11.7次 /分 MDC: 酒石酸美托洛尔平片150mg /日 心率 15次 /分 MERIT-HF: 琥珀酸美托洛尔控释片 200mg /日 心率 14次 /分 CO
10、MET 评论 1阻滞的持续时间不同 卡维地洛的半衰期 7-10小时 酒石酸美托洛尔普通片半衰期 3-7小时 琥珀酸美托洛尔控释片半衰期 11-16小时 美托洛尔普通片一日二次口服，不足以达到与卡维地 洛相同持续时间的1阻滞作用 在服药的头24 小时内，二者的心率降低可以是相 似的，但在7-12小时后，美托洛尔平片降低心率的作 用就显著地差于卡维地洛 COMET 评论(剂量问题) 根据急性药物试验的运动心率来决定临床试验的 药物剂量是不合理的（？） 阻滞剂长期治疗心衰的效应与急性药理作用截然不同, 急性给药, 特别是大剂量时, 其强大的负性肌力作用, 使 CO大幅度下降, 可反射地影响心率（？）
11、 临床试验直接对比二种药物( head to head comparison )时 目前强调: 必须应用” 临床试验证实有效的剂量”. 如VALIANT试验 COMET应用的美托洛尔目标剂量(100mg), 小于MDC(150mg), 亦小于MERIT-HF(200mg缓释片132mg普通片) COMET 评论 剂量与临床试验死亡率: MERIT-HF: 美托洛尔 死亡率 34% CIBIS II: 比索洛尔 死亡率 34% COPERNICUS: 卡维地洛 死亡率 35% 各治疗组的年死亡率： MERIT-HF: 美托洛尔组 年死亡率 7.2% CIBIS: 比索洛尔组 年死亡率 8.8%
12、COMET: 卡维地洛组 年死亡率 8.3% COMET: 美托洛尔组 年死亡率 10% 安慰剂组的年死亡率: MERIT-HF: 安慰剂组 年死亡率 11% 提示: COMET试验中, 美托洛尔平片剂量不足 Dargie H、 McMurray J、Hjalmarson COMET 评论 COMET的研究者：MERIT-HF的低剂量和高剂量组的比较分析 小剂 量美托洛尔同样有效 MERIT-HF ：低剂量组 美托洛尔控释片平均剂量76mg/日(平片51mg) (n=604） 高剂量组 平均剂量为192mg/日( 平片128mg)（n=1202） 结果: 低剂量组和高剂量组，死亡 率和住院率的
13、降低均相似 关键要点: 低剂量组和高剂量组达到了同样的目标心率67次/分 高、低剂量二组的基础心率亦不相同（83 次vs 80.2次/分） 二者的心率较基线分别降低13.0/分和11.1 次/分 提示： 各个心衰患者，交感神经激活的程度不等 对-阻滞剂的耐受性亦各不相同 要达到同样的目标心率，所需的剂量也就 有差别 低剂量和高剂量同样有效的前提是：必需达到同样的1-阻滞程度 COMET 评论 Dr. Wilkstrand J 强调指出： 上述亚组分析并不表明美托洛尔控释片200mg/ 日的剂量可以减少 事实上，高剂量组的患者占了2/3，低剂量组 只占1/3 这一结果只是说明: 对心衰患者的剂量
14、调整必需个体化 要根据各人的耐受性和心率反应来确定 只要达到了同等的1阻滞，低、高剂量均有效 COMET 评论 卡维地洛是否有1-阻滞以外的作用? 阻滞2受体究竟对心衰有利还是有弊，实验研究的结 果很不一致 临床试验: 1受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性1/2/1阻滞 剂卡维地洛同样有效 明确了1-阻滞是主要的治疗效应 布新洛尔(与卡维地洛属同一类的非选择性1,2/1阻 滞剂)治疗心衰的 BEST 试验是失败的 不能证明非选择性-阻滞剂优于1选择性制剂 V-HeFT试验: 阻滞剂哌唑嗪 死亡率与安慰剂组相 似 COMET 评论 卡维地洛的抗氧化作用? 迄今为止，抗氧化剂的临床试验都是失
15、败的 HOPE试验延长随访2年的报告: Vit E组的 结果甚至较安慰剂组更为恶化 Dr. Dargie:没有大型临床试验的结果支持 1阻滞或抗氧化作用对心衰有利 COMET 结论 应用临床试验证实有效剂量的卡维地洛25mg bid优于应用低于以往临床试验剂量的酒石酸美 托洛尔平片50mg bid 是剂量的差别:不说明卡维地洛这一药物优于 另一药物美托洛尔 没有任何证据表明是由于 1阻滞以外的药理学效应的差别 临床上, 应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰时, 至少应该应用和MDC 试验相等的剂量: 50mg 一日三次. 结论 1肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒 性通路 阻滞1受体是阻滞剂的一类效应 选择性1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择 性 / 阻滞剂卡维地洛，无论是在逆转心室重 塑或降低死亡的危险性方面，均同样有效