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1、概述 v肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤之首，严重威胁人类健康 v从生物学行为的角度可将其分为小细胞肺癌 （small cell lung cancer, SCLC）和非小细胞肺癌（non- small cell lung cancer, NSCLC） v近年来NSCLC的研究如火如荼，相比之下SCLC的进展较为滞 后 概述 vSCLC占肺癌的15-20% v吸烟与发病密切相关 v男女发病率相当 v生物学特性：倍增时间短，恶性度高，全身转移早 v临床分期：局限期(LS)和广泛期(ES) v局限期占40%，广泛期占60% v自然病程短，局限期 MST为12W， 广泛期 MST为6W 概述-性别对预
2、后的影响 v美国底特律Henry Ford医疗系统Movsas-Mata分析 v性别是影响不能手术的小细胞肺癌患者生存最重要的因素， 女性较男性更具有生存优势,男性的死亡风险显著高于女性 （HR=1.22） J Thorac Oncol.2010 概述 vSCLC对化、放疗敏感，近期疗效好；但治愈率低，90% 以上治疗后复发，预后差。 vLS-SCLC的标准治疗目前是化放疗联合治疗 v RR 65%90% ( CR45%75% ) MST 约17个月 5年生存率 12-25% vES-SCLC的标准治疗是化疗 RR 70%85% ( CR20%30% ) MST 仅约7个月 5年生存率 1%2
3、% 小细胞肺癌分期及争议 小细胞肺癌目前共有三种分期方法 * 美国癌症联合委员会与国际抗癌联合会委员会的 (AJCC/UICC)TNM分期 * 美国退伍军人肺癌协会(VALG)分期 * 国际肺癌研究组织(IASLC)的分期 (AJCC/UICC)TNM分期 vTNM分期是非小细胞肺癌采用的分期方法 v该方法的制定一般多基于病变能否被手术切除，因手术能否 切除与非小细胞肺癌的预后显著相关 v但是多年来大量的证据显示SCLC通过单纯手术和/或放疗等 局部治疗方法并不能提高患者的长期生存，而化疗、放疗加 入综合治疗后却显著改善了小细胞肺癌预后，尤其是后者 v故该分期方法有其局限性 美国退伍军人肺癌协
4、会(VALG)分期 v小细胞肺癌的预后和治疗并不由原发肿瘤或转移淋巴结的大 小或数目决定，而是基于病变是否能被包括在放疗野内 v因此小细胞肺癌的分期目前仍常沿用美国退伍军人肺癌协会 (VALG)的小细胞肺癌的分期方法，局限期定义为病变局限于 一侧胸腔并限于放射野内，反之为广泛期 Darling GE. Staging of the patient with small cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am, 1997, 7: 81-94. ， 国际肺癌研究组织(IASLC)分期 v分期一直沿用非小细胞肺癌的TNM分期系统，因前6版TNM分 期依据的数据仅
5、来自于美国的一个研究中心，故循证医学的 证据不充分 v目前所应用的第7版TNM分期是IASLC 1999年始发起一项国际 性的项目，旨在通过对肺癌病人进行国际多中心的数据研究 分析以修订既往的TNM分期系统，其已提交AJCC/UICC，并被 采纳 vIASLC推荐对SCLC采用TNM分期，并将TNM分期系统中IIII 期定义为局限期，而TNM分期系统中的IV期定义为广泛期 国内小细胞肺癌分期 vLS-SCLC定义为：病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜 角肌及锁上淋巴结，但不能有明显的上腔静脉压迫、 声带麻痹和胸腔积液 vES-SCLC定义为：超过局限期的病变(明显的上腔静 脉压迫、声带麻痹和胸腔积
6、液) 局限期相当于TNM分期的IIII期 广泛期相当于IV期 LS-SCLC的治疗 局限期SCLC的治疗 局限期SCLC的治疗经历了几个发展阶段 v20世纪70年代以前 手术治疗 v20世纪70年代前后 局部治疗由手术转向区域放疗 v20世纪7080年代 全身化疗广泛应用 v20世纪90年代后 区域与全身兼顾的化放疗结合的综合 治疗 局限期SCLC的治疗 基本原则 v化疗是最基本的治疗 v放疗起着巩固治疗的作用 v疗效好者可以考虑辅予手术治疗 SCLC常用的化疗方案（一） vEP VP-16 100-120mg/m2, d1-3 PDD 75-100mg /m2, d1 （EC） 或CBP A
7、uc 6, d1 vCAV CTX 1000mg/m2, d1 ADM 40-50mg /m2, d1 VCR 2mg, d1 v CAE CTX 1000mg/m2, d1 ADM 40-50mg/ /m2, d1 VP-16 100-120mg/m2, d1-3 vIP CTP-11 60mg/m2 d1,8,15 ( IC ) PDD 60 mg/m2 （CBP Auc 6） d1 vIEP IFO 1200mg/m2, d1-4 VP-16 75mg/m2, d1-4 PDD 20mg/ m2, d1-4 vIEC IFO 5g/ m2, d1 VP-16 100-120mg/ m2,
8、 d1-3 CBP 300-400mg/ m2, d1 SCLC常用的化疗方案（二） 上述方案每3-4周重复 有效率：局限期70-90 ，广泛期55-75% SCLC的最佳治疗方案? v70年代 CAV v80年代 EP v90年代 DDP+新药？ 最佳治疗方案探索? v80年代日本Fukuoka 的研究，直接对比EP 与CAV方案治 疗初治LS-SCLC的疗效 v146例患者，化疗4周期后序贯放疗 v结果 MST CAV 组 11.7M EP组 12.4M 2年生存率 CAV 组 12 EP组15 两组疗效无显著差别 CAV 组白细胞减少和神经毒性较明显 最佳治疗方案探索? v80年代Sun
9、dstrom等的随机III期临床研究，比较EP与 CAV方案治疗初治SCLC的疗效 vLS患者214例，3周期化疗后接受同期化放疗（含2周期 化疗），CR者接受预防性脑照射 v结果 MST：CAV 组 9.7M，EP组 14.5M（P=0.001） 2年生存率： CAV 8，EP25 5年生存率： CAV 3，EP10（ P=0.0001 ） EP方案有明显的生存优势 最佳治疗方案探索? v两项关于SCLC化疗的荟萃分析提供了相关循证医学证据 v第一个荟萃分析顺铂作用？ n统计19个临床研究，4054例患者 n比较含铂方案与不含铂方案 n降低1年死亡风险20(P=0.002) n1年生存率绝对
10、提高4.4 n治疗毒性相关死亡未增加 确证了顺铂在治疗SCLC中的重要性 最佳治疗方案探索? v第二个荟萃分析-顺铂和/或依托泊苷作用？ n统计 36个临床研究，7173例患者，分析含顺铂和/依托泊 苷方案治疗SCLC患者的价值 n只含依托泊苷比同时不含顺铂和依托泊苷方案治疗（17个 研究共3454例患者 ）有生存优势，HR=0.72(P) 11% 22% 26% 结论：含同步化放疗的综合治疗模式优于序贯模式 v诱导化疗同步化放疗模式的最佳诱导化疗周期 周期数 0周期 1周期 2周期 3周期 5年OS 31.5% 36.4% 25.3 12% 体重减轻 30% 5% 14 9% 放射性肺炎()
11、 22% 25% 36 9% 结论： 1周期诱导化疗同步化放疗模式具有最佳的获益/风险比。与近期 报道的荟萃分析结果一致。 PCI的随机研究 作者方案病例数2年脑转 移(%) 2年生存 率(%) 3年生存 率(%) ArrigdaPCI(+)145402923 PCI(-)1496721.516 CregorPCI(+)194302521 PCI(-)120541911 结论结论: : PCIPCI减少了局限期减少了局限期SCLCSCLC病人的病人的2 2年累计脑转移发生率，年累计脑转移发生率， 改善了改善了2 2年和年和3 3年的生存率年的生存率。 PCI的随机研究 vAuperin 等对9
12、87例局限期病人进行Meta分析 3年脑转移(%) 3年生存率(%) PCI(+) 526例 25.3 20.7 PCI(-) 461例 58.6 15.3 结论结论: : PCIPCI减少了局限期减少了局限期SCLCSCLC病人的病人的3 3年累计脑转年累计脑转 移发生率，移发生率， 改善了改善了3 3年的生存率年的生存率。 PCI进行的最佳时机 PCI 时间 病例数 (CR/PR/MR) 2年无病 生存 (%) 2年总生 存(%) 5年无病 生存%) 5年总 生存 (%) 化疗 完成前 80 (63/14/3) 25.337.519.517.3 化疗 完成后 83 (63/16/4) 36
13、.148.134.622.8 P值 0.0560.130.050.26 结论: PCI于化疗完成后进行比未完成化疗前好 PCI的最佳剂量 vLe Pechoux等针对局限期SCLC接受PCI的剂量进行了研究 n研究者将完全缓解的局限期SCLC患者 n随机分为标准剂量组（总剂量25Gy/10fx/12d）和大剂量组 （总剂量36Gy） n主要研究终点是脑转移的发生率 n中位随访时间38个月 v结果 n两组间脑转移和其它转移的发生率无统计学差异 nPCI总剂量25Gy目前仍是标准剂量 ASCO 2008 拓扑替康替代预防性全脑照射 v预防性全脑照射对于化疗有效的SCLC患者的作用是肯定的。 但是部
14、分患者拒绝或不适宜进行预防性全脑照射 vRossd等研究-认为拓扑替康是可以透过血脑屏障的化疗药 物，可替代预防性全脑照射 Ross HJ, Mayo Clinic, Scottsdale AZ. Topotecan consolidation after etoposide platinum for limited stage small cell lung cancer patients who do not receive prophylactic cranial irradiation. J Clin Oncol, 2009, 27(suppl): 7553. 拓扑替康替代预防性全脑照
15、射 v拓扑替康1.5 mg/m2第1-5天，21天为1个周期，共4个周期 v该方案用于经过含EP方案的同步放化疗后至少达部分缓解以 上的，且未经预防性全脑照射的局限期SCLC的期临床研究 v20例患者入组，最后脑转移的发生率为30%，中位生存期为 25.9个月，中位无进展生存期（PFS）为462天 v这一研究对于化疗有效但拒绝或不适宜进行预防性全脑照射 的SCLC患者提供了新的选择 LS-SCLC的手术治疗 v在SCLC的治疗中，化疗占主导地位，而在某些情况下手术也 有一定的作用 vVarlotto等进行了肺叶切除对于早期SCLC生存期方面作用的 回顾性分析，总共有随访期3个月的1 615例早
16、期SCLC患者 Varlotto JM, Recht A, Flickinger JC, et al. Effect of lobectomy on survival in early-stage small cell lung cancer: A retrospective analysis. J Clin Oncol, 2009, 27(suppl): 7585. 结果 v早期SCLC患者未加放疗的肺叶切除或更大的切除在中位生存 期方面要优于单纯区段切除或楔形切除的患者和单纯放疗的 患者（44个月vs 29个月，P=0.03；44个月 vs 20个月， P=0.000 1） v肺叶切除或更
17、大的切除后进行术后辅助放疗患者的生存期与 未进行术后辅助放疗患者相比短但未达统计学差异（34个月 vs 44个月，P=0.17） v未进行术后辅助放疗的区段切除或楔形切除患者相对于单纯 放疗的患者有更好的中位生存期（29个月 vs 20个月， P=0.003），但相对于进行术后辅助放疗的区段切除或楔形 切除患者中位生存期无统计学上的差异（29个月 vs 35个月 ，P=0.1） v因此对于没有纵隔淋巴结转移的早期SCLC患者最佳的手术治 疗方式是行肺叶切除且不加术后辅助放疗 LS-SCLC的手术治疗 v中科院肿瘤医院：回顾性分析124例SCLC接受手术的结果 分期 期 期 期 例数 21 23
18、 80 5年OS 60.2% 54.6% v威尔逊(Wilson)报告：SEER数据库中247例期 SCLC接 受肺叶切除后，肺门淋巴结阴性和阳性的5年OS分别为49 和24，术后胸部放疗对OS无影响 结论：对早期淋巴结阴性的SCLC患者，手术是一种有效的选择 LS-SCLC的NCCN指南 vCT1-2N0M0 n纵隔镜等排除纵隔淋巴结转移后，可选择手术 n完全切除后，无淋巴结转移者，EP方案化疗4-6周期 n有淋巴结转移者，术后需化放疗联合治疗 n完全切除者辅助化疗后推荐PCI LS-SCLC的NCCN指南 v非CT1-2N0M0 nPS评分02分，化放疗联合治疗，优先选择早期同期化放 疗(
19、于化疗第1或2第周期开始) nPS评分34分，以全身化疗为主，根据治疗反应决定放疗 与否 v同期化放疗优先选择EP方案，CE可作为替代方案 v化放疗后评价CR者或胸部X线示放射疤痕或CT显示肿块小 于10的初始病变者， PS评分02分者，进行PCI v高龄、PS差、有神经功能损害者，不推荐PCI ES-SCLC的治疗 ES-SCLC一线治疗 v化疗是ES-SCLC的主要治疗手段 vEP方案是标准的一线化疗方案 n有效率高，ORR60%-80%，CR10%-30% n有效维持时间短，多数患者在化疗停止6个月内疾病进展 v是否有更好的治疗方案？ 新药方案是否优于EP方案？ v 治疗SCLC有效的新
20、药有: TAX TPT NVB Amrubicin DOC CPT-11 GEM JM-216 有效率23-50%，中位生存6.6-11月 l 新药方案主要由:TAX，DOC，TPT，CPT-11，GEM 与PDD，CBP，VP16等联合 有效率56%-100% IP VS EP随机试验（ES）-JCOG9511 CTP-11 60mg/m2 d1,8,15 PDD 60 mg/m2 d1 q4w 4 VP-16 100mg/m2 d1-3 PDD 80 mg/m2 d1 q3w 4 Vs 例数 77 77 有效率 89% P=0.01 64% MST 12.8m P=0.002 9.4m 2
21、YS 19.5% 5.2% G3-4粒细胞 66% P0.05 60 57 P0.05 PFS(月) 6.9 4.8 P=0.003 4.1 4.6 5.7 5.2 P=0.03 MS(月) 12.8 9.4 P=0.002 9.3 10.2 P=0.74 9.7 8.9 P=0.71 1Y (%) 58.4 37.7 34.9 35.2 39 33 2Y (%) 19.5 5.2 8.0 7.9 结论结论 ： S0124研究结结果提示IP方案与EP方案疗疗效相当， 虽虽然没能再现现日本JCOG 9511 试验结试验结 果，但毒性方面JCOG 9511 明显显大于S0124，这这里可能存在不同
22、种族在剂剂量强度 与疗疗效关系上的差异，IP方案对对亚亚洲人群仍然是一个很好的方案 ASCO2008 ES-SCLC一线治疗进展 vES-SCLC二线治疗标准药物托泊替康是否可成为一线用药 D.F.Heigener报告一项期临床试验结果：比较TP与EP方案一线治疗ES- SCLC的疗效、患者生活质量和安全性 TPT 1mg/m2 d1-5 VP-16 100mg/m2 d1-3 PDD 75mg/m2 d1 Vs PDD 75 mg/m2 d, q3w q3w TP组组 EP组组 P值值 (n=346) (n=334) ORR(% ) 55.5 45.5 P=0.01 中位TTP（月） 7.0
23、 6.0 P=0.004 中位OS（月） 10.3 9.4 P=0.3 结论结论 ： TP组缓组缓 解率、中位TTP及生活质质量改善均显显著优优于与EP组组，TP方案可以作为为 SCLC一线线治疗疗的新选择选择 。 ASCO2008 ES-SCLC一线治疗进展 vIshimoto等进行了氨柔比星联合卡铂一线治疗老年SCLC的 期临床研究（Ishimoto O, Inoue A, Sugawara S, et al. Final result of phase II study of amrubicin(AMR) combined with carboplatin (CBDCA) for eld
24、erly patients withsmall cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol, 2009, 27(suppl): 8054） v36例70岁患者入组，氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡 铂按AUC为4计算，第1天使用，总有效率为89%（其中完全缓 解1例），中位生存期为18.6个月，3级及以上的中性粒细胞 下降为100%，3级及以上的中性粒细胞减少性发热为14%，没 有治疗相关性死亡的发生 v结论：氨柔比星联合卡铂一线治疗老年SCLC的疗效尚可，但 中性粒细胞减少发生率太高，不主张常规应用 SCLC二线化疗药物 vTAX vDOC vGEM
25、 CPT-11 TPT Amrubicin 拓扑替康在SCLC二线治疗中的疗效 研究者 给药方式 敏感复发/耐药复发 有效率 O，Brien 口服 都有 7 Eckhardt 口服 敏感 18 Eckhardt 静脉 敏感 22 VonPawel 口服 敏感 23 VonPawel 静脉 敏感 15 VonPawel 静脉 敏感 24 1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗疗一线线化疗疗失败败的SCLC 氨柔比星VS拓扑替康期随机试验（二线 ） 氨柔比星 40mg/m2 d1-3 q3w 拓扑替康 1.5mg/m2 d1-5 q3w Vs 例数 50 例 25例 有效率 34% 3.8
26、% PFS 4.6m 3.5m G3-4粒细胞 45% 61% 血小板 27% 39 HGB 14% 13% 结论：氨柔比星在有效率和生存方面有显著优势 Jotte JCO 2009 氨柔比星在SCLC二线治疗中的疗效 研究者 敏感复发/耐药复发 例数 RR Jotte 敏感 75 40 Ettinger 耐药 75 17 Sugawara 敏感/耐药 29 38 Hasegawa 敏感 9 56 耐药 17 41% Onoda 敏感 44 52 耐药 16 50% Kato 敏感 24 50 耐药 10 60 % 最大特点：敏感和耐药药均有效。目前正在开始480例的 期试验试验 ASCO20
27、08 SCLC的二线治疗 v 复发或进展的SCLC，根据PS状态给予二线化疗或最佳支 持治疗，没有公认的理想化疗方案，二线治疗在探索之中 。 v复发时间与治疗方案选择密切相关 n治疗后2个月内复发的，可选用IFO、TAX、 DOC、氨柔 比星 n治疗后2个月后复发的，可选用TPT、CPT-11、GEMZ、 CAV、口服VP-16、紫杉类、氨柔比星 n治疗后6个月后复发的，采用原方案治疗 v 对于骨、脑转移及胸腔内复发，通常给予放射治疗 SCLC的靶向治疗和生物治疗 vSCLC生物靶向药物治疗的研究相对滞后 v基质金属蛋白抑制剂（Marimastst）、新药BAY12-9566、 BEC2抗独特
28、型单抗卡介苗（BCG）等对一线治疗缓解后的 SCLC进行维持治疗，PFS和OS无意义 v抗血管生成靶向药物（沙利度胺、贝划单抗），mTOR抑制剂 （CCI-779）等，在治疗ES-SCLC的研究中特别是维持治疗时 显示出一定的趋势，相关期临床研究在进行中 v但是一项CE+沙利度胺治疗ES-SCLC的大型双盲、安慰剂对照 的期临床研究，结果显示两组OS无差别 vv伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、C-225C-225、索拉菲尼、索拉菲尼、bcl-2bcl-2 反义寡核苷酸等研究也未显示阳性结果反义寡核苷酸等研究也未显示阳性结果 v目前生物靶向药物应用于SCLC的结果令人失望 ES-SCLC的NCCN指南 v首选治疗方式为全身化疗，可选择EP、EC、IP v远处转移灶CR者，胸部原发病灶的同期化放疗可能有生存 益处 vPS状态差者，仅适合最佳支持治疗 v伴有局部症状者，在全身化疗的基础上可加局部放疗 v脑转移者，全身化疗全脑放疗。无症状者，全脑放疗在化 疗后进行 vCR者，可考虑PCI v46周期后的维持化疗未达成共识 v复发或进展的SCLC，根据PS状态给予二线化疗或最佳支持 治疗 结语 v传统的治疗很难在SCLC的治疗中获得更大的突破 v进一步的研究重点在更好的理解SCLC分子生物学的 变化基础 v致力于在新方法、新药物上有所突破