微量元素硒的研究和临床应用课件-PPT文档.ppt

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1、,一、生命元素 生物体内的元素生命元素包括：宏量元素、微量元素、其它元素。 宏量元素11种：氧、氢、碳、氮、硫、氯、 镁、磷、钙、钠、钾。 微量元素15种（必需微量元素）：氟、硅、 钒、铁、钴、钼、铜、锌、 硒、锰、镍、锡、铬、碘、锶。 其它元素： 有争议元素2种，硼、锗； 有毒有害元素（非必需微量元素）：铅、砷、汞、 镉、铍、铋、锑、铊等。,二、微量元素硒 硒是一种非金属化学元素，带负电荷，在化学元素周期表中原子序数为34，化学符号Se，原子量78.96，硒在地壳中丰度为0.00009%，是稀散元素。,人类认识硒的历史 1817年，瑞士化学家Berzelius首先发现元素硒并命名为Selen

2、ium。 1973年，世界卫生组织（WHO）宣布，硒是人和动物生命中必需的微量元素；同年美国学者JTRotruck等发现硒是谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的一个必需组分，揭示了硒的第一个生物活性形式。 1992年，在美国田纳西州召开的第五届国际硒研讨会表明，硒与人体健康的研究已深入到分子生物学水平。 目前为止，已发现近二十余种含硒酶和含硒蛋白，医学界对硒的生理生化作用、硒在人体的吸收和代谢、硒与相关疾病的研究以及临床应用等方面都有了更多更新的进展。,硒的存在形式 单质硒几乎不吸收 化合物 无机硒 通常存在于水、土中，主要为亚硒酸钠和硒酸钠等，人体吸收率约为50%。 有机硒 通常存在于动植

3、物中，如含硒蛋白质、氨基酸等，主要为硒代胱氨酸和硒代蛋氨酸，人体吸收约为80%以上， 硒在人体内主要以有机硒化合物的形式存在，一类为硒代氨基酸，主要是硒代胱氨酸（Se-Cys）和硒代蛋氨酸（Se-Met），另一类为含硒蛋白质和硒蛋白，含硒蛋白质中最主要的是谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）及其它。 无机硒（亚硒酸盐）进入人体后，在还原酶的作用下与氨基酸结合成硒代氨基酸再参于生物体代谢，主要生成硒蛋白和含硒酶类。,目前已知生物体内有机硒化合物有20余种，可分为五类： 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px、GPX）家族 经典的谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1） 胃肠道谷胱甘肽过氧化物酶（GPX2） 血浆谷

4、胱甘肽过氧化物酶（GPX3） 磷脂氢过氧化物酶（GPX4） 硒蛋白 血浆硒蛋白（Se-P） 肌肉硒蛋白（Se-W） 碘甲腺原氨酸脱碘酶（ID）家族 型碘甲腺原氨酸脱碘酶（ID ） 型碘甲腺原氨酸脱碘酶（ID ） 型碘甲腺原氨酸脱碘酶（ID ） 硫氧还蛋白还原酶（TR） 硒代磷酸合成酶（SPS）,硒代谢库模式： 机体有二个硒代谢库 库I含除了硒蛋氨酸（Se-Met）以外的所有硒化合物，包括无机硒化合物、硒代胱氨酸（Se-Cys）、硒蛋白-P、GPx以及代谢产物等。 库II仅含硒蛋氨酸（Se-Met）。 库I的硒不能进入库II或合成Se-Met，库II的硒仅来自于Se-Met并可进入库I。如以亚硒

5、酸钠和硒蛋氨酸二种形式给低硒者补硒，结果二种形式对于提高机体GPx活力的效果一样，但在GPx达到饱和后，亚硒酸纳不再使机体硒水平较高，而硒蛋氨酸组机体硒水平仍可升高。 膳食中硒以硒蛋氨酸与硒胱氨酸形式为主；西维尔（硒酵母片）有机硒含量达90%以上，主要为硒代胱氨酸与硒代蛋氨酸。,硒的吸收 人体十二指肠是吸收硒的主要部位，其次是空、 回肠 一日量早餐前一次嚼碎服用，是最佳服用方法 代谢后的硒大部分随尿排出，粪中的硒绝大多数为未被吸收的硒，少量硒随胆汁、胰液、肠液分泌至肠内随粪排出，硒也可从汗中排出；硒过量摄入时还可从肺部排出具有挥发性的二甲基硒化合物。 硒的生物学半衰期为11天，代谢较快，须不断

6、吸收，不断转换利用，不断排出，所以人体需要不断补硒。,人体内硒需要量 血硒值 血浆与血清内硒含量测定结果近似，全血硒值较高于血浆或血清硒。 血硒值因各地区食物及环境含硒量不同，生活习惯不同而有差异；老年人低于青壮年；癌症与肝病等慢性病人低于健康人。人体正常全血硒值范围为0.41-3.32umoL/L。 美国食品和营养委员会推荐成人日安全摄入硒量为50-200ug；中国营养学会及中国预防医学科学院营养食品卫生研究所采用杨光圻教授的研究结果（并被WHO采用）： 硒的最低需要量17ug/d 硒生理需要量40ug/d 硒的界限中毒量800ug/d 推荐膳食供给范围（每天适宜摄入量）50-250ug/d

7、（40-240ug/d） 膳食硒最高安全摄入量400ug/d 最大安全摄入量400-500ug/d（500ug/d）,我国人缺硒的四大原因 地区性硒缺乏 我国是国际公认的缺硒大国，从东北三省到云贵高原，约 72%（2/3多）的国土面积存在一条缺硒或低硒地带 食品的过度精细加工 环境破坏与恶化 酗酒、吸烟等不良习惯,硒的生物化学特性及生理功能 生命的存在依赖于氧，生命体通过氧化过程获得活动所需的能量，所以氧对生命体是不可缺的。但是，万事都有双重性。氧的另一面则是可对生命体造成氧化损伤。能对机体造成损伤的氧属活性氧，即体内酶系统或非酶系统产生的内源性自由基和外源性（理化因素引发产生）自由基，其中有

8、氧自由基和有机过氧自由基，包括超氧化物自由基、氢氧自由基、脂质过氧化自由基。自由基很活泼、在人与动物体内常对各种生物大分子（如酶分子、核酸蛋白质等）甚至整个细胞起破坏作用；并且每个自由基还会引起链式反应，使成千上万个分子受到影响而发生变化，造成机体损伤。,硒的生物化学特性及生理功能 自由基对人体的破坏作用主要有： 促脂质过氧化反应，使体内的脂类化合物变质，同时释放出更多的自由基； 促使细胞膜的磷脂不饱和与双键化，膜分子受到氧化性损伤，从而使细胞膜变质（结构改变），破坏或丧失了吸收养分和排出废物的功能，导致细胞变性或畸变； 使蛋白质和DNA混乱地交叉联接或混乱结合。,硒的生物化学特性及生理功能

9、与活性氧和自由基有关的许多疾病（活性氧的疾病群） 克山病的心肌损伤及某些其它地方病 恶性肿瘤（化学致癌、辐射致癌等） 免疫缺陷疾病（艾滋病等） 自身免疫性疾病 动脉粥样硬化脂质过氧化损伤 甲状腺疾病 糖尿病 肝病 肾衰 炎症 白内障 矽肺 、哮喘性支气管炎 关节炎 皮肤病 部分相关不孕不育症 衰老过程，等等,硒的生物化学特性及生理功能 机体的抗氧化防御体系 抗氧化酶类： 硒元素是许多抗氧化酶的必需组成成分含硒酶 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px，GPx） 磷脂氢过氧化物酶（PHG-Px、GPx） 非酶硒化合物 硒蛋白（Sel-P） 非酶自由基清除剂 维生素E 维生素C 谷胱甘肽（GSH） 辅酶

10、Q（CoQ） 辅酶Q对心脏的生理功能起重要作用， 其生物合成需要硒，硒可能是一种类似细胞色素C的蛋 白质的组成成分，因此硒在细胞的生物氧化中起着重要 的作用。 胡萝卜素，等等,谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px，GPx） 硒是GSH-Px的必需组成部分，一个GPx分子含有4个硒原子，活性中心是 硒代（半）胱氨酸（Se-Cys），遍布于全身各组织器官及体液和免疫系 统中。 合成部位 细胞内红细胞GPx在骨髓中合成，细胞中GPx在肝脏中合成 细胞外血浆中GPx在肾脏中合成 4种（以上）同工酶 功能： 谷胱甘肽过氧化酶在机体内能特异性地催化还原型谷胱甘肽与过氧 化物的氧化还原反应，同时防止大分子发生氧

11、化应激反应，使还 原型谷胱甘肽变成氧化型谷胱甘肽，使对机体有害的过氧化物还原 成无毒的羟基化合物，使脂质氢过氧化物（H2O2，过氧化氢）分解 还原成无害的H20,催化由不饱和脂肪酸所形成的有机过氧化物的还 原，破坏体内所有的环氧化物（它们是化学致癌物在体内形成的更 为强烈的致癌剂）;含硒的谷胱甘肽过氧化物酶还是自由基的最主要 的捕获剂。,硒蛋白（Sel-P） 血浆硒蛋白（Sel-P）含 10个Se-Cys，不同于GPx，分布在血浆 中，由肝脏合成。 功能 与GPx共同作用，调整与增强机体免疫力。 对细胞免疫的影响。 增强淋巴细胞转化，促进吞噬细胞的功能，使TC细胞和NK细胞的 活性增强，促进淋

12、巴细胞分泌淋巴因子，特别是提高IL-2的分泌 能力。 促进淋巴细胞产生抗体，刺激免疫球蛋白形成及水平增高，增强 体液免疫，并增强机体对疫苗或其它抗原产生抗体的能力。 拮抗有毒金属元素（天然解毒剂） 硒与金属元素有很强的亲和力，硒作为带负电荷的非金属离子在体 内与带正电荷的有害金属离子相结合，形成金属硒蛋白复合物并 将有害的金属离子排出体外，起到解毒和排毒双重作用。研究表 明，硒能拮抗铅、镉、汞、砷等许多金属元素的毒性作用。 同时发现，硒对致癌性很强的黄曲霉素B1有很强的清除功能。所 以，硒不仅是“天然解毒剂”，也是“抗诱变剂”。,硒的非抗氧化功能 硒的生物学功能除了抗氧化、调整机体的免疫功能与

13、解毒作用外，近年来研究发现了它与内分泌激素的关系密切（非抗氧化功能）,脱碘酶（ID） 脱碘是调节甲状腺激素的代谢与生物活性的重要环节，硒对甲状腺激素的影响是以5-脱碘酶（ID）来实现的。1个ID分子中含一个硒原子，活性中心是Se-Cys，分布于甲状腺、肝、肾、脑垂体等组织，主要作用是催化甲状腺素T4向活性形式T3转化。,ID催化各种碘甲腺原氨酸衍生物，尤其是碘甲腺原氨酸硫酸盐，甲状腺的ID活性由TSH激活，肝肾的ID活性受T3反馈调节，对丙基硫氧嘧啶高度敏感（ID与ID则否） T4外环上脱碘T3 T4内环上脱碘rT3内环上脱碘T2 ID不能催化硫酸酯化碘甲腺原氨酸的脱碘，只催化外环脱碘，T4转

14、化为T3（肝、肾等组织中T3主要来源，小部分从血浆T3转运而来） ID只催化内环脱碘，使T3和T4失活 在胎盘和胎儿组织，调节细胞内T3水平，避免发育中组织 暴露于高浓度的活性甲状腺激素 对于成年人，主要清除T3和产生rT3。在脑和皮肤，甲亢时活性增加，甲低时活性下降,磷脂氢过氧化物酶（GPX4） 一种保护细胞质膜的抗氧化酶 抑制脂肪氧化酶 线粒体GPX4可保护细胞抵抗氧化应激，免受各种脂质过氧化物介导的损伤 下调环氧化酶的活性 在发育中的精子细胞内以可溶性过氧化物酶的形式存在，而在成熟的精子细胞中则以无活性的、不可溶性的蛋白质形式持续存在（结构蛋白），硒缺乏可引起精子尾部中段形态学改变 与精

15、子成熟有关，抑制精子细胞凋亡,其他含硒蛋白质与生育的关系 调节卵泡细胞的增生 增强促性腺激素对卵泡细胞的刺激效应 增加大小卵泡细胞合成雌二醇（E2）的产量 减少或抑制卵泡细胞一氧化氮的产生 保护有活性的黄体酮,硒蛋白（Se-P）与胰岛素 在Se-P的氨基酸序列中，开始的19个氨基酸组成一个典型的信号 肽，诱导细胞分泌蛋白质，可能对胰岛细胞的分泌也具有诱导作用 硒缺乏引起实验动物胰岛细胞分泌功能减低，实际上可能由于Se-P缺乏所致，在对胰岛细胞的研究中发现Se-P的mRNA在TC3细胞中的表达量增加，说明Se-P影响胰岛素的代谢 硒的拟胰岛素作用 硒的降血糖机制与胰岛素不完全相同 在肌肉组织中硒

16、能够增强同化或异化反应通道，促进葡萄糖的分解 和转运，但不能促进葡萄糖转化为糖原的形式；而胰岛素能够直接促进和刺激肌肉对糖原的合成。推测硒的拟胰岛素作用主要集中在肝细胞和脂肪细胞 硒能激活胰岛素信号级联上的关键蛋白，增强与胰岛素信号放大有关的两个蛋白质，即胰岛素受体的亚单位和胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化，表面硒是通过激活胰岛素信号放大来发挥其拟胰岛素作用 在脂肪组织中硒与胰岛素一样，能增强三磷酸肌醇的含量,硒可增强与胰岛素及其它生长因子有密切关系的MAP激酶活性，而且可直接调控MAP的激酶途径 硒能刺激脂肪细胞膜上葡萄糖载体的转运过程，提高cAMP磷酸二酯酶的活性；而硒缺乏时，胰岛素对脂肪

17、细胞内葡萄糖氧化的促进作用降低 小结： 硒（Se-P）既具有拟胰岛素作用，又具有与胰岛素协同的作用；微量元素硒在糖尿病的发病机制中有很重要的作用。,硒在疾病防治中的作用与临床研究和应用 目前的研究表明，人类大约有40多种疾病与缺硒有关，其中最主要的与研究最多的有地方病（克山病，大骨节病等）、恶性肿瘤、心脑血管病、免疫缺陷疾病（艾滋病等）、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、糖尿病、肝病、肾病、白内障、某些消化道疾病、皮肤病、某些有毒金属元素中毒、衰老等等。 仅列举几种常见疾病予以概述,自身免疫性疾病,自身免疫性疾病（AID）是一种由于机体自身免疫功能失调或紊乱所导致的一类疾病，几乎全身任何器官和组织都

18、可以发生。由于淋巴细胞丧失了对自身组织（自身抗原）的耐受性而对自身组织出现免疫反应并导致组织损伤。本病的发病有一定的遗传易感因素与多个易感基因的参与，有病原体的侵入及药物、理化等诱发因素，也可能与超抗原等因素有关，一般女性多于男性。当外来抗原入侵引起机体B淋巴活化，易感者因免疫耐受性减弱，B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合而形成免疫复合物（IC），通过抗原递呈细胞（APC）递呈给T淋巴细胞，在一系列辅助刺激因子的作用下，激活了的T淋巴细胞产生大量的致炎症性细胞因子造成组织的损伤或破坏，同时又激活B淋巴细胞分泌大量不同类型的自身抗体，再度造成组织的损伤。而由于本病患者的CD8+T细

19、胞与NK细胞功能失调而不能产生抑制CD4+ T细胞的作用，导致CD4+T细胞的不断刺激，B细胞持续活化产生自身抗体；T细胞功能异常又致新抗原不断出现，使自身免疫反应持续存在，相应组织损伤越来越重。,AID分为器官特异性和非器官特异性二大类： 器官特异性自身免疫病有自身免疫性甲状腺病（AITD）、型糖尿病（T1DM）、Addison病、自身免疫性垂体炎、卵巢早衰、自身免疫性贫血（恶性贫血）、自身免疫性胃炎、炎症性肠病、自身免疫性肝炎、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性多内分泌腺体综合症（APS）等 器官非特异性自身免疫病有结缔组织病（CTD）、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力、白癜风等

20、,AID治疗多用皮质激素或免疫抑制剂，易反复；硒蛋白（Se-P）对细胞免疫与体液免疫有双重调节作用，应建议临床上进一步开展研究。,甲状腺疾病,甲状腺是人体最重要的内分泌器官之一，是一种为体细胞经常提供激素的系统的组成部分。甲状腺生成甲状腺激素，甲状腺激素由血流输往外周组织，发挥其特异性的代谢刺激作用，保证机体正常的代谢活动。 随病因或诱因等不同，临床上甲状腺疾病可有甲状腺机能亢进（甲状腺毒症）、Graves病（或Basedow氏病）；甲状腺机能减低（Gull氏病、粘液水肿）；多结节性甲状腺肿；地方性甲状腺肿、地方性呆小病；甲状腺炎（急性、亚急性、慢性）；慢性甲状腺炎（并非一般所指炎症）分为淋巴

21、细胞性甲状腺炎（桥本氏甲状腺炎与萎缩性甲状腺炎）与板样甲状腺炎；甲状腺肿瘤（腺瘤、甲状腺癌、其它肿瘤）等。而甲状腺肿瘤的发生与TSH（促甲状腺素）的分泌与刺激有密切的关系，有的非肿瘤性甲状腺疾病可演变为甲状腺癌。,甲状腺素是含碘的激素。碘进入胃肠道内大多还原为碘化物再被吸收。碘化物进入正常甲状腺细胞，即由过氧化酶氧化，并与甲状腺球蛋白内酪氨酸残基结合（碘化），甲状腺球蛋白是碘的受体蛋白，酪氨酸残基在甲状腺球蛋白内碘化后即在肽链中生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）。以后两个碘酪氨酸酰基偶联为一个碘甲状腺原氨酸（T3或T4，T4与T3之比约为10:1）。所以在正常情况下，甲状腺每日约分

22、泌四碘甲状腺原氨酸（T4、即甲状腺素）90微克和三碘甲状腺原氨酸（T3、活性甲状腺素）10微克。如碘化物摄入量少，甲状腺摄碘量则低，甲状腺激素生成减少，血浆中激素浓度亦减低，对组织提供的激素不足，即由垂体-下丘脑系统分泌更多的促甲状腺素（TSH），TSH通过反馈性调控系统，促使甲状腺分泌增多，致使循环中激素水平恢复正常，转而又抑制TSH至其调控水平。,研究提示，甲状腺球蛋白的碘化和以后的“偶联”，都是由过氧化物酶介导的，如与此相关的过氧化物酶缺乏，则“碘化”与 “偶联”过程存在缺陷或失常，血浆T4降低，甲状腺内有大量的碘酪氨酸残基存在，甲状腺球蛋白内有大量的MIT和DIT。而正常情况下，碘酪氨

23、酸在外周组织中微粒体内脱碘酶的作用下脱碘，催化四碘甲状腺原氨酸（T4）脱碘而形成活性高的三碘甲状腺原氨酸（T3），T4可能实际上只是一种原激素，活性低，T3是其活性形式。上述脱下的碘再用于酪氨酸碘化，以生成更多的MIT和DIT。实际上，每天通过这种循环取得的碘量，约为甲状腺自血流中摄取碘量的4倍。,脱碘酶（ID）不仅限于甲状腺，其它组织中也存在。当机体脱碘酶缺失时，首先由于甲状腺缺乏此酶，碘酪氨酸释放入血；又因其它组织也缺乏此酶，碘酪氨酸未经脱碘即由尿排出，于是出现碘损失，实质上导致了缺碘。,研究资料显示，碘摄入不足或碘缺乏是甲状腺机能减退性疾病（先天性、后天性、地方性）的重要发病原因与因素。

24、而在甲状腺素的生成、分泌与循环利用过程中，有过氧化物酶与脱碘酶的参与。已知硒是机体主要过氧化物酶的必需组分与脱碘酶的必需组分，所以硒参与甲状腺激素代谢的调节过程，在甲状腺激素的生成与分泌、循环利用过程中发挥重要的作用 通过过氧化物酶介导的碘酪氨酸“偶联”与甲状腺球蛋白碘化 在脱碘酶介导下T4向其活性形式T3转变并将脱下的碘循环再用于酪氨酸碘化，后者是硒的非抗氧化功能途径，低硒导致的脱碘酶活性降低可致高T4或/和低T3综合征 碘缺乏与硒缺乏均是甲状腺机能减退性疾病的重要因素，适量补碘与适量补硒是预防和治疗这一类疾病的重要措施。,碘是机体必需的微量元素之一。碘的摄取是甲状腺激素合成的第一个限速步骤

25、，碘从细胞间质经基底膜主动进入细胞的碘转运过程是最关键环节。甲状腺激素的合成过程伴随自由基的产生，过量的碘摄入可导致甲状腺激素合成过程中产生的H2O2以及其它的脂质过氧化物过多，不能被GSH-Px等抗氧化酶有效的清除，打破了氧化/抗氧化状态的平衡，可能导致机体的氧化损伤，破坏细胞膜的完整性。这种状态下，硒的消耗必然增加。硒是构成GSH-Px的重要成分，GSH-Px等催化还原型的谷胱甘肽（GSH）变成氧化型的谷胱甘肽（GSSG），使有毒的过氧化物变成无毒的羟基化合物，从而减少自由基对甲状腺的破坏作用。 随碘摄入量增加，Graves病（GD）、桥本氏甲状腺炎（HT）与萎缩型甲状腺炎（AT）的患病率

26、增加。,自身免疫性甲状腺病（AITD）包括Graves病（GD）、也称弥漫性毒性甲状腺肿，GD眼病，慢性淋巴细胞性甲状腺炎，产后甲状腺炎，自身免疫性甲状腺炎（EAT）所致甲减（黏液水肿）。慢性淋巴细胞性甲状腺炎又分为甲状腺肿型即桥本甲状腺炎（HT）与甲状腺萎缩性即萎缩性甲状腺炎（AT）。 GD、HT、AT、甲减是同一病变过程的不同表现形式，也是AITD过程的不同阶段，本病有遗传易感特性与抗体产生的倾向，常与其他自身免疫性疾病伴发。 也有观点认为，AITD均源于机体免疫功能异常或失衡，其表现形式取决于自身抗体的类型： TSH受体刺激性抗体（TS-Ab）占优时，发生GD 甲状腺过氧化物酶抗体（TP

27、O-Ab）占优时，发生HT TSH刺激阻断性抗体（TSB-Ab）占优时，发生HT,研究发现，AITD患者处于低硒状态，低硒可能与AITD的病因或诱因有关 硒蛋白即是抗氧化剂，也是抗炎剂，低硒时自由基清除系统活性不足，改变甲状腺自身免疫状态 ，诱发免疫紊乱和慢性炎症状态 低硒导致脱碘酶活性低下，T4转化为T3障碍，参与甲减的发生 硒可拮抗自由基水平增高造成的细胞凋亡，低硒可能诱发或加重AITD的细胞凋亡异常状态，从而使遗传易感性的个体发病或病情加重 低硒时宿主难以维持良好的免疫功能和适当的氧化还原状态，易于感染病原微生物如耶尔森肠炎菌，增加GD发病的危险 低硒可使抑郁和负面情绪增加，从而诱发AI

28、TD, GD和HT患者血清硒水平无显著性差异，可能因为低硒诱发的免疫紊乱和慢性炎症状态可使一些患者发生GD，而另一些患者则发生HT或AT 当低硒引起的免疫紊乱以Th2型细胞因子介导的体液免疫为主时，产生大量的甲状腺兴奋性抗体，刺激甲状腺激素合成，导致甲亢（GD）发生 当以Th1型细胞因子介导的细胞免疫为主时，引起甲状腺组织淋巴细胞浸润，释放细胞因子并产生大量氧自由基，破坏甲状腺滤胞细胞，导致HT或AT，发生甲减,亚临床AITD患者没有明显临床症状，血清中TPO-Ab升高，最终发展为AITD。国外对亚临床患者给予每天服用硒制剂200微克治疗，有效率达40%以上。 硒（Se-P）具有调节细胞免疫和

29、体液免疫的双重功能，GPX具有抗氧化功能，ID具有脱碘功能，有必要进一步开展微量元素硒对甲状腺疾病尤其是AITD的治疗研究,糖 尿 病,研究显示，糖尿病患者血清硒、铬、锌水平都显著低于正常健康人。低硒使体内谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性减低，引起自由基清除受阻，可致胰腺细胞损伤、萎缩与缺失，从而导致细胞的机能障碍。, 型糖尿病患者体内自由基升高 ，而所有分泌胰岛素的组织中，超氧化物岐化酶（SOD）含量是最低的，说明其抗自由基损伤系统存在先天的薄弱环节。胰岛内分泌细胞含有大量的内质网，富含多聚不饱和脂肪酸的内质网膜，在低硒状态下易成为自由基攻击的主要目标。 内质网是合成多肽类激素的场所，

30、如果GSH-Px活性降低，使内质网中自由基排除受阻，自由基即可在原位直接损害内质网膜结构 ，由于胰岛素对氧化损害敏感，对其它组织不足以引起损伤的轻度自由基应激即可对胰岛素产生破坏性影响，并可使胰岛素受体破坏或减少，从而造成糖尿病的发生。 适当补硒有助于改善胰岛素自由基防御系统和内分泌细胞的代谢功能。, 型糖尿病的病因虽然仍不完全清楚，但是胰岛素抵抗与分泌不足是糖尿病的重要发病机理。胰岛素的主要功能是促进外周围组织细胞对葡萄糖的摄取以及在细胞内的氧化作用，而葡萄糖氧化供能是机体能量供给的中心环节之一。硒具有与胰岛素相似的拟胰岛素作用，能促进靶组织利用葡萄糖，达到降低血糖的同时又不增加血中胰岛素的

31、水平，不仅调节体内血糖的分解作用，还有助于改善糖尿病患者的症状，并为糖尿病高胰岛素血症患者的治疗提供了机会。由于硒（Se-P）不仅具有与胰岛素相似的拟胰岛素作用，而且还具有与胰岛素协同的作用，所以能适当减少临床病人胰岛素用量。临床研究资料证实，补硒与降糖药物合用，可提高型糖尿病的治愈率与好转率。,型糖尿病（T1DM）病人胰岛细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。除了少数特发性T1DM无自身免疫证据外，绝大多数为自身免疫性T1DM（分急性型与缓发型，包括以前称为的IDDM、 型或青少年发病糖尿病与成人隐匿自身性免疫糖尿病），属自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病过程。某些外界因素（包括病毒

32、感染等）作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性的胰岛细胞破坏，体内胰岛素分泌不足（绝对或相对）且进行性加重，直至功能衰竭，大约90%新发现的T1DM患者血中有多种胰岛细胞自身抗体，其中以胰岛细胞抗体（ICA）和谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）最重要。人类的HLA基因决定了T1DM病人的遗传易感性，易感个体对环境因素特别是病毒感染的反应异常，直接或间接通过自身免疫反应引起胰岛 细胞破坏，从而发生 型糖尿病。T1DM属多基因病。临床病人治疗以控制饮食与胰岛素治疗为主，加用双胍类药物或葡萄糖苷酶抑制剂可改善血糖控制并有利于稳定血糖，同时可减少胰岛素用量。器官移植治疗

33、及干细胞治疗处于研究中。如在1-4期（或5期）进行免疫抑制剂干预，也许可延缓病情进展，而微量元素硒调整细胞免疫与体液免疫平衡的作用应受到重视。,硒的抗氧化防御作用可以延缓糖尿病相关并发症的发生，改善糖尿病患者的预后。,体内低硒状态可以在基因水平上影响核酸及蛋白质的生物合成，而糖尿病是与遗传有关的疾病，缺硒是否会在基因水平对其发病产生影响？期待进一步的研究和探讨,硒制剂（硒酵母等）、含硒中药（黄芪、地黄等）、富硒食品均有一定降糖作用，并能在一定程度上改善外周胰岛素抵抗。,肝 病,病毒性肝炎（包括急性、迁延性、慢性/慢性活动性）是相关病毒感染后机体免疫性和非免疫性多种因素联合作用造成的肝细胞损害；

34、药物、毒物、酒精也可引起肝细胞损害。长期的刺激与损害导致了慢性肝损伤（慢性肝病），而肝细胞的损伤、坏死必然伴随着修复的发生，即发生胶原纤维的沉积，形成肝纤维化（肝硬化），其中部分进一步演变发展为肝癌（肝细胞型肝癌）。, 正常健康人，机体的免疫功能处于平衡状态，无论体液免疫与细胞免疫以及二者之间，都应调节在一个相对稳定的能够很好抵抗相关疾病的状态。当疾病发生时或即将发生时，相应的免疫功能就要增强，从而增强机体的抗病能力，以抵御疾病的发生和发展。 研究表明，硒有保护胸腺、维持淋巴细胞活性和促进抗体形成的作用，硒能刺激机体免疫球蛋白的产生，提高机体合成IgG、IgM等的能力和抗体的产生。硒能增强吞噬

35、细胞的吞噬功能，可使Tc细胞和NK细胞活性明显增强，促进淋巴细胞分泌淋巴因子，特别是IL-2的分泌能力提高。所以，硒能相应提高机体的体液免疫能力与细胞免疫能力，对预防和抵抗各种细菌及微生物的感染，对预防恶性肿瘤的发生和发展，都有一定的作用。,硒在治疗病毒性肝炎中的作用 病毒性肝炎主要由于病毒感染引起，但其发病机制十分复杂，除病毒、免疫机理外，自由基、脂质过氧化反应亦是其分子病理学基础之一。硒的抗氧化作用及其与肝病、肝损伤的关系已有许多研究，低硒、自由基及脂质过氧化反应被认为是各种肝病、肝细胞损伤加重和慢性持续的原因之一，补硒治疗可能是促进肝细胞修复、肝功能恢复的一个有效途径。 硒（Se-P）增

36、强体液免疫及细胞免疫的双重作用对病毒感染有抑制作用，可以在一定程度上发挥预防和治疗作用。 建议开展临床上开展这方面研究工作，例如和干扰素或胸腺肽或某些抗肝炎病毒药物的疗效进行对比研究。,硒的抗肝纤维化作用 当肝脏受到化学物质、缺氧后的再氧化和急慢性炎症包括病毒感染等刺激时，机体处于氧化应激状态，缺氧的细胞产生氧自由基（ROS），导致脂质过氧化攻击细胞膜，使肝细胞发生氧化性的细胞损伤，出现多种细胞结构和功能的改变，导致细胞凋亡或坏死。这种慢性肝损伤导致机体产生一系列的修复反应，由细胞细胞之间相互作用分泌细胞因子引起肝星形细胞（HSC）和其它产生肝细胞外基质（ECM）的细胞激活，同时脂质过氧化产物

37、如丙二醛（MDA）和4一羟基壬醛（4-HNE）等也可直接激活HSC，这些作用及反复的肝损伤引起HSC持续活化，产生大量的间质胶原（胶原纤维）和其它ECM成分，首先沉积于Dises间隙，逐渐加重，最终致全肝纤维化。 含硒酶是机体内源性抗氧化保护系统（AODS）的重要成员之一。AODS能拮抗氧化反应基团（ROS、氧自由基），防止氧化损伤的积累，避免氧化应激状态的出现。硒可能通过含硒酶类如GSH-Px和PHGPx等清除自由基，保护肝细胞、枯否氏细胞和肝星形细胞免受自由基的损伤或/和激活，从而产生抗肝纤维化的效果。,硒对肝细胞缺氧复氧损伤的影响 临床上，肝硬化并上消化道大出血患者，在出血停止，微循环障

38、碍得到纠正后，往往继发肝性脑病、腹水或腹水增多等肝功能损害的加重表现，可能与肝缺血再灌注损伤、肝细胞缺氧复氧损伤有关。 缺氧引起的脂质过氧化可致人肝细胞内外MDA（脂质过氧化的代谢产物丙二醛）含量明显增加，ALT（丙氨酸转氨酶）外释增多，ALB（白蛋白）分泌减少；肝脏中的谷胱甘肽过氧化物酶的活性对硒的摄入非常敏感。适当补充硒，使GSH-Px保持并增加活性，保持肝脏清除毒素的正常功能，提高肝细胞抗氧化能力，对抗自由基的攻击与损害，从而保护肝细胞超微结构及功能。, 适量饮酒可能有利于健康，而酗酒则有害无益，尤其酒精对肝脏的损害是众所周知的。有资料显示，饮酒前服用200微克硒可以减低乙醇对肝脏的损伤

39、，饮酒过量时，一次服用400微克硒可以减轻肝细胞损害并有助于肝脏正常功能的恢复。,自体免疫性肝炎（AIH） AIH是一类以自身免疫为基础，以血中丙球蛋白和循环自身抗体增高为特征组织学上有界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润为特征的一种慢性肝病，极易发展为肝硬化，女性多于男性（约为4:1）。主要包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合症，常同时合并肝外自身免疫性疾病。 遗传易感是主要发病因素，病毒感染、环境、药物得则是在遗传易感基础上的促发因素。体液免疫与细胞免疫均参与了自体免疫性肝炎的自身免疫反应，病毒的分子模拟可能是发病机制

40、之一。其病理损伤机制有： T细胞介导的细胞毒作用 CD4+T细胞被激活后分泌为细胞毒性T淋巴细胞，并通过释放毒性细胞因子直接破坏肝细胞。 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 在T细胞的协同作用下，浆细胞分泌大量针对肝细胞抗原的自身抗体，与肝细胞膜上的蛋白成分反应形成免疫复合物，自然杀伤细胞通过FC受体识别免疫复合物后引起肝细胞破坏。 所以，自体免疫性肝炎的肝损伤是细胞免疫和体液免疫二者介导的。,根据血清学中出现的抗体，临床上将AIH分为三型： 型最常见，分布无地域差异，任何年龄均可发病，特征性抗体为抗核抗体（ANA）和抗平滑肌抗体（SMA） 型相对少见，主要分布在欧洲和南美，多为20岁以下青少年

41、，特征性抗体为抗肝肾微粒体抗体（抗-LKM1）与抗肝细胞溶质型抗体（抗-LC1） 型多见于30-50岁女性，特征性抗体为抗可溶性肝细胞抗体（抗-SLA）与抗肝胰抗体（抗-LP），可能为型的一种亚型 有学者将自身抗体阴性的AIH列为型，与慢性隐匿性肝病的区别是对糖皮质激素治疗有效,AIH的治疗 糖皮质激素 其他免疫制剂 建议硒（Se-P）治疗，调整细胞与体液双重免疫,原发性肝癌（见恶性肿瘤部分）, 小 结, 微量元素硒与人类多种疾病的发生、发展和预防、治疗有密切的关系，其主要的机理是：硒是人体内谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗过氧化物酶的必需组分，这些酶的主要功能是阻止或减轻体内脂质过氧化

42、反应，清除（氧）自由基和脂质过氧化物，从而保护细胞生物膜免受损伤或减少损害，保障细胞结构和功能正常，保证机体组织和器官健康；硒（Se-P）能调整细胞和体液双重免疫。,随着医学科学技术的发展，人们对微量元素硒的认识和研究不断深入，硒的防病和治病作用越来越受到重视并成为研究热点。, 我国有2/3以上地区被国际公认为缺硒地区，黑龙江、吉林、山东、江苏、福建、四川、云南、青海、西藏等都存在严重缺硒地区；食品的过度精细加工导致从食物中的摄硒量减少；各种污染导致的环境破坏和恶化以及不良生活习惯（吸烟、酗酒等）增加了人体对有害物质与金属离子等的吸收，多种有害元素又拮抗和干扰硒的吸收与解毒作用，所以人体对硒的

43、需求量应当是适当增加的，而地区与食物中硒的缺乏难以满足这种状况。为此，因缺硒导致的相关疾病发病率就会增加。, 中医学理论认为：“上医不治已病治未病”。我国唐代著名医学家孙思邈在其名著千金要方中所载：“古人病况善为医者，上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病，若不加心用意，於事混淆，既病者难以救矣”。 当今医学应是预防为主的时代！现代医学的观点也是“防重于治”、“无病早防”、“早防早治”，尤其对慢性病的预防更加受到国内外医学界的重视和倡导。, 科学合理补硒是提高人类健康水平、减少相关疾病的发病率和死亡率的一项重要工作！让微量元素硒为疾病预防、临床医疗和人类的健康发挥其应有的作用。,谢 谢!,