临床疗效与疾病预后研究-精选文档.ppt

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1、1989年一项震惊整个医学界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth (在产科使用的226种方法中, 临床试验或系统综述证明): 20% were beneficial (有效: 疗效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful value (有害或疗效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏随机试验证据) 伊恩 . 查默斯 (Iain Chalmers) Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Chi

2、ldbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989,临床流行病学-第一实干家,创立牛津大学临床试验与流行病学研究中心 大规模多中心临床试验的构思 个体病人的meta分析 一个一亿两千万元的临床试验 培养了英国最抢手的博士 1990-2000: Mr Professor FRS Sir 十年间：从先生 教授 英国皇家科学院院士 爵士,甲亢治疗中可能存在的问题,1、甲亢的类型、发病率、患病率、易感人群？ 2、甲亢治疗的现状？（治疗比例、治疗延误、方法、效果、副作用、影响因素） 3、甲亢治疗各方法的适应症？（原因） 4、治疗效果的综合评估及治疗方案的制订？（

3、证据） 5、 131I治疗甲亢的研究现状及综合评估？（证据）,流行病学研究方法,现况研究 描述性研究 常规资料分析 生态学研究 观察性研究 病例对照研究 流行病 分析性研究 学方法 队列研究 临床实验 实验性研究 现场实验 社区实验 类实验,描述流行病学方法,分析性流行病学方法,实验流行病学方法,描述性研究,描述性研究(descriptive study)：通过在特定人群中收集、归纳、整理资料及数据处理等客观地描述疾病、健康或有关卫生事件在时间、地点和人群方面的分布信息，向公共卫生管理人员和流行病学家提供最基本的数据资料。,描述流行病学的研究类型 过去 现在 将来 现况研究 （描述疾病与研究因

4、素在 一个时点上的相互关系） 历史回顾法 随访研究 （描述既往疾病与研究 （描述将来疾病与研 究因素的相互关系） 究因素的相互关系） 纵向研究,（一）现况研究,现况研究（prevalence study ）亦称横断面研究（cross-sectional study），是指在特定时间内，对某人群疾病、健康及相关特征的存在情况进行和相互关系描述研究。,由于所收集的有关因素与疾病或健康之间的资料，既不是过去的情况，又不是追踪所获得的结果，而是调查时的实际存在，因所用的指标主要是患病率，故又称它为现患研究或患病率调查(Prevalence Study)。 进行现况研究时，疾病或健康状况与发现的某些因素

5、或特征是在一次调查中得到的，即因与果是并存的，因而在病因分析时只能对病因提出初步线索，不能得出有关病因因果关系的结论。,现况研究在131I治疗甲亢中的应用,应用： 1、现况调查研究甲亢的三间分布（时间、地区、人群）； 2、找出高危人群、地区； 3、提供病因线索；（家族聚集性、地区聚集性、因素和疾病的相关性） 4、治疗的概况（比例、主要的治疗方案，疗效等）；,现况调查时注意问题,1、只能获得患病率指标； 2、调查人群的选取、样本量；社区诊断时的标准、方案； 3、筛查后病例的后续治疗问题； 4、依从性； 5、选择、信息偏倚的避免； 6、如有家族聚集性注意收集背景资料及生物学样本。,（二）常规资料分

6、析,对已有的登记报告的资料（临床病例）或疾病监测的资料的分析和总结。,常规资料分析在131I治疗甲亢中的应用,（病例资料的挖掘）应用： 1、登记发病率的变化趋势、疾病相关构成指标特点、疗效的回顾性分析及可能存在的问题； 2、在登记资料较完整的情况下结合分析性流行病学研究方法进行病因探索分析、疗效影响因素分析；,常规资料分析时注意问题,1、分母数据的来源和分子的筛选； 2、亚临床期病人的遗漏； 3、不同地区比较时应注意人口的标化； 4、登记资料的完整性。,（三）生态学研究,又称对比调查研究，在群体水平上研究因素与疾病之间的关系，即以群体为观察、分析单位，通过描述不同人群中某因素的暴露情况与疾病的

7、频率，分析该因素与疾病的关系。,生态学研究的方法,1、生态比较研究：比较不同人群中某疾病或健康状态，它们的疾病率或死亡率的差别，以了解某疾病或健康状态在不同人群中分布有无异同点。 2、生态趋势研究：连续观察不同人群中某疾病或健康状态的发生率或死亡率，了解其变动趋势。,生态学研究在131I治疗甲亢中的应用,应用： 1、探索病因； 2、初步验证相关因素对疾病的影响； 注意问题： 生态学谬误。,分析性流行病学研究方法,一、病例对照研究,（一）原理 以现在确诊患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病的人作为对照，收集既往某个或某些危险因素的暴露情况，并比较两组调查对象各因素的暴露比例是否有差异。 经

8、统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。,回顾性收集暴露史 比较 碘过量(a) 肺癌病例 不过量(b) （a+b) a/(a+b)/c(c+d)1 ? 碘过量(c) 对 照 不过量(d) （c+d) 甲亢与碘摄入过量关系的病例对照研究示意图,在评估了各种偏倚对研究影响后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。 这是一种回顾性，从果查因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素。 病例对照研究是从某种要研究的疾病出发，去探讨可能的病因，从时间上是回顾性的，所以又称为回顾性研究（Retrospect

9、ive study）。,1、在疾病发生后进行，已经有一批可供选择的病例； 2、研究对象按发病与否分组； 3、研究的暴露情况由研究对象从现在对过去进行回顾； 4、由果到因开展研究； 5、通过比较两组暴露率或暴露水平的比较分析暴露与疾病的关系。,（二）病例对照研究的特点,（三）病例对照研究在131I治疗甲亢中的应用,1、甲亢发病影响因素的探索及验证；（遗传、生活习惯、外环境） 2、甲亢治疗效果的评估。,回顾性收集暴露史 影响因素 比较 有(a) 甲亢病例 无(b) （a+b) a/(a+b)/c(c+d)1 ? 有(c) 对照 无(d) （c+d) 甲亢发病影响因素的病例对照研究示意图,回顾性收集

10、暴露史 影响因素 比较 有(a) 疗效好 无(b) （a+b) a/(a+b)/c(c+d)1 ? 有(c) 疗效差 无(d) （c+d) 甲亢治疗效果评估的病例对照研究示意图,1)病例对照研究资料整理表,2)利用X2（卡方）检验，检验病例组与对照组 两组的暴露率有无统计学的显著差异。 X2=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d) 3)计算暴露与疾病的联系强度OR。 ORadbc 4）OR的可信区间（confidence interval，C.I.）：,（四）应注意的问题,1、方法的选取（匹配的类型）； 2、病例的选取（定义、纳入、排除标准）； 3、对照的选取（定义、纳入

11、、排除标准）； 4、对照除了应具有和病例一致的某些特征而与病例有可比性之外，同时还应注意对照不患有与所研究的疾病有共同已知病因的疾病； 5、样本量的估计； 6、研究功效； 7、注意多因素分析应用以控制混杂因素的影响。,二、队列研究,（一）原理 将研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组与非暴露组（对照组），随访适当长的时间，比较两组之间所研究疾病的发病率或死亡率差异，以研究暴露因素与研究疾病之间的关系。,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,回顾性收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,队列研究类型示意图,（二）队列研究的特点,1

12、、观察法 2、设立对照 3、由因到果，符合时间顺序 4、确证暴露和结局因果关系,（三）队列研究资料整理及分析指标,资料整理表,暴露组发病率=a/(a+b) 对照组发病率=c/(c+d) 如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因 素与疾病之间有可能存在因果关系,效应估计指标,相对危险度 归因危险度 归因危险度百分比 人群归因危险度 人群归因危险度百分比 剂量反应关系,（三）队列研究在131I治疗甲亢中的应用,应用： 主要用于验证疾病的相关影响因素； 用于疾病预后研究。 注意问题： 1、暴露测量； 2、暴露分组； 3、非暴露因素的可比性； 4、依从性。,实验流行病学,临床流行病学的发展-随机对照

13、试验 随机分组以最美丽最简单的方式解决了混杂的问题 安慰剂和盲法协助控制选择偏倚和信息偏倚 是在人群中建立因果关系最可靠的方式, 因而成了评估医学干预效果的金标准,前瞻性研究示意图,Better,Worse,随机分组,Treated,Control,随机分组: 随机对照试验与前瞻性研究的分水岭,Target population,Better,Worse,临床疗效研究,临床疗效研究是用流行病学研究方法对药物或治疗方案的疗效进行科学的评价，从而帮助临床医生科学地选择治疗方案，给患者有效的治疗措施，提高疾病的治愈率。,（一）评价的内容,药物 手术 预防措施 治疗方案（如131I治疗) 特定形式的治

14、疗单元的评价（如冠心病监护病房的作用),对照的原则 去除非研究因素的干扰作用 随机化的原则 随机抽样：每个研究对象从总体中被抽中的机会是相等的 随机分组：样本中每个研究对象都有完全均等的机会被分到其中一组 盲法的原则 减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差，得到客观真实的结果 重复的原则 在相同的条件下重复实验，消除非处理因素影响,（二）实验设计时应掌握的原则,（三）临床疗效研究的方法,随机对照实验（randomized controlled trial） 非随机对照实验（randomized controlled trial）又称类实验（quasi-experiment）,随机对照实验 （

15、randomized controlled trial）,概念：将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，随访而比较两组人群的结果，以判断措施的效果。,随机对照研究设计（RCT),随机对照试验,特点： 随机化原则：实验组和对照组来自同一个总体，随机分配到两组中 必须设立对照，做可比性检验 实验方向是随着实验的开始向前进行的 使用盲法控制人为主观心理因素对结果的影响,随机对照实验步骤,明确研究目的 明确研究对象的具体要求和来源：使用统一的疾病诊断标准，注意研究对象的可比性 明确规定研究因素和观察指标 确定观察时间及如何进行资料的收集，做好记录 说明要采用的统计分析方法

16、,1、制订实验计划,研究人群指符合研究要求的人群，包括试验组和对照组 被选的对象应该确能从实验中受益 尽可能选择症状和体征明显的对象 尽可能不用孕妇作为研究对象 尽量选择依从性好的人作研究对象,2、确定研究人群（study population）,决定样本量大小的因素 反映药物疗效的指标在人群中发生的频率P（治愈率、有效率、缓解率），P越小，所需样本量越大。 实验组和对照组要比较的数值差异d：d越小，N越大。 检验的水准和检验效能1： 和越小，N越大 单侧或双侧检验：单侧检验所需样本量小，双侧检验所需样本量大,3、样本含量的估计,样本量大小的计算公式,计数资料 计量资料,目的： 消除非实验因素

17、干扰而产生的混杂和偏倚 有的疾病自然恢复时，若没有设立阴性对照，则易误认为是某药的治疗结果 有助于确定治疗的副作用或疾病本身产生的并发症,4.设立严格的对照,随机将研究对象分到实验组和对照组，使两组具有可比性，提高研究结果的正确性，减少偏倚。 原则：每个研究对象被分到实验组和对照组的机会均等，不受研究者或受试者主观愿望或客观原因的影响，不是随便。 三种方法：简单随机化（simple randomization） 区组随机化（block randomization） 分层随机化（stratified randomization）,5.随机分组,目的：去除人的主观心理因素对研究结果产生的某些干扰作

18、用 单盲（single blind） 双盲（double blind） 三盲（triple blind）,6.盲法的应用,1）设计调查表，访问法、信访法或电话访问法收集资料 2）仔细核对资料，删除不合格的调查表，分类整理，防止误差、偏倚和混杂发生 3）确定评价指标：有效率、治愈率、病死率、 n年生存率 4）主要分析方法 计量资料：t检验或方差分析，大样本正态资料可用U检验 计数资料：2 检验或非参数检验（秩和检验）,7.资料的收集与分析,生存分析（survival analysis）,生存分析是预后研究常用的统计学方法。研究结局可以是死亡、痊愈、完全缓解等。为计算时间生存率，每个研究病例均需要

19、登记随访的时间。 运算过程主要是借助于计算机软件，作为临床医生，关键在于清楚哪类型的研究用哪一种统计学方法，如何使你的研究资料满足该统计学方法的要求，以及明白计算机运算结果(output)各参数的意义。 最好初步掌握一种常用的统计软件，临床医生学习统计学，在满足临床研究需要的同时，以简单实用为主。 一般来说，SPSS已经足够，对于大多数临床医生而言，没有必要去啃SAS统计软件包。,生存分析的适用范围,远期临床疗效的评价：肿瘤治疗后生存期，器官移植后生存时间 人群卫生保健措施的效果评价：健康教育的效果、对疾病危险因素采取预防干预措施的效果,生存分析的步骤,1.规定随访时间：按设计类型决定诊断日、

20、治疗开始日或出院日为随访开始时间 短时期可出现结局的疾病，不规定统一的终止时间，将观察到的全部研究对象的结局作为终止随访时间； 病程较长规定统一的随访时间 2.规定随访的方式和减少失访的措施 3.收集资料：规定统一的调查表，按表做好记录 4.资料分析：运用统计学方法计算病后不同时间患者的生存率，以判断疾病的预后，即生存分析,生存分析的方法,直接计算法（粗生存率法） 间接法:也称寿命表（life table）法：应用定群寿命表法的基本原理，先求出病人经治疗后不同的生存概率，然后根据概率乘法定理将逐年生存概率相乘，即求出不同年限的生存率。,生存分析围绕着这样一个精神，有多种计算方法，如寿命表法等可

21、以计算生存率，并可画出生存曲线，一目了然地估计不同时间的生存率。 除了计算生存率，临床研究更重要的是比较各组间的差异，生存分析在此有独到之处。 国内许多临床研究论文只运用t检验或X2检验比较前后或某个点上两组间的区别。对于随访资料，这显然是不科学的。 生存分析可以比较两条或多条生存曲线间的区别，如采用Log-rank检验等。,非随机对照试验,非随机对照试验又称类实验（quasi-experiment),是一类有对照组但没有随机分配或完全没有对照组的实验方法。 缺点：受控条件较差，所得研究结果不如随机对照试验的结果可靠。,研究中应注意问题：,一、被研究对象是否都处于疾病的早期或处于疾病的 同一阶

22、段 观察疾病的预后是否都采用统一的起始点或零点时间，亦即被研究对象是否都处于起始队列。,二、研究对象的来源是否作了详细叙述,在病例来源上，常有四种偏倚发生： 集中性偏倚(centripetal bias) 倾向性偏倚(popularity bias) 转诊偏倚(referral filter bias) 诊断条件偏倚(diagnostic access bias),三、是否随访了全部纳入的病例 四、是否采用客观的评价指标 五、判断结局是否采用了盲法 疑诊偏倚(diagnosticsuspicious bias) 预期偏倚(expectation bias) 六、是否校正过影响疗效的其它因素,131I治疗甲亢疗效可能存在问题,1、对照选择和适应症问题； 2、随机化分组问题； 3、非治疗因素外影响因素的变化测量问题； 4、样本量和随访间隔、退出及失访问题； 5、伦理学、盲法问题；,谢谢！,