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1、1,第三节 基因的转移和重组,基因转移（gene transfer） 外源性的遗传物质由供体菌转入某受体菌细胞的过程称为基因转移。 重组（recombination） 转移的基因与受体菌DNA整合在一起称为重组，使受体菌获得供体菌的某些性状。 细菌的基因转移和重组可通过转化、接合、转导、溶原性转换和原生质体融合等方式进行。,2,3. 转导（transduction）,以噬菌体为载体，将供体菌的一段DNA转移到受体菌内，使受体菌获得新的性状。 普遍性转导（generalized transduction） 局限性转导（restricted transduction）,3,4,供体菌,普遍性转导
2、( generalized transduction),5,普遍性转导 generalized transduction,前噬菌体从溶原菌染色体上脱离 增殖时噬菌体的DNA大量复制，装配时可能发生错误 转导噬菌体能以正常方式感染另一宿主菌，将其头部的供体菌染色体注入受体菌内。 被包装的DNA可以是供体菌染色体上的任何部分。,6,结果 完全转导 流产转导,7,局限性转导 restricted transduction,或称特异性转导， 所转导的只限于供体菌染色体上特定的基因。 溶原期时，噬菌体DNA整合在细菌染色体特定部位 噬菌体DNA发生偏差分离，将自身的一段DNA留在细菌染色体上，而带走了细
3、菌DNA上两侧的基因。 当其转导并整合到受体菌中，使受体菌获得供体菌的某些遗传性状。,8,4. 溶原性转换 (lysogenic conversion),当温和噬菌体感染细菌时，以前噬菌体形式与宿主菌基因组整合，成为溶原性细菌，使细菌获得新的性状。,9,5. 原生质体融合(protoplast fusion),两种不同的细菌经溶菌酶或青霉素等处理，细菌细胞壁被破坏，成为原生质体后进行彼此融合的过程。,10,整合,噬菌体,lysogenic conversion,噬菌体为载体,供体菌,transduction,性菌毛,供体菌,conjugation,直接摄取,供体菌,transformation
4、,转移方式,基因来源,基因的转移和重组,11,第四节 基因突变,基因突变：DNA碱基对的置换、插入或缺失所致的基因结构的变化 分为点突变和染色体畸变 碱基置换：转换（transition）和颠换（transversion） 插入或缺失导致移码突变,12,一、 基因突变规律,自发突变和诱发突变 突变率： 自发突变率很低1106 1109 诱发突变高 1104 1106 突变与选择 回复突变与抑制突变,13,影印试验(replica plating),14,二、突变型细菌及其分离,抗性突变型 营养缺陷突变型 条件致死性突变型 发酵阴性突变型,15,第五节 细菌遗传变异的实际意义,影响细菌学诊断 预
5、防耐药菌株的扩散 制备菌苗 检测致癌物 在基因工程中的应用,16,第6章 细菌的耐药性,第一节 抗菌药物的种类及其作用机制 第二节 细菌的耐药机制 第三节 细菌耐药性的防治,17,第一节 抗生素的种类及其作用机制,抗菌药物：具有杀菌和抑菌活性，用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素和化学合成的药物。 抗生素：对特异性微生物有杀灭和抑制作用的微生物产物，有天然和人工半合成两类。 抗菌药物的种类： 按化学结构和性质来分 内酰胺类、大环内酯类、氨基糖甙类、四环素类、氯霉素 按生物来源分类： 细菌产生的、真菌产生的、放线菌产生的,18,青霉素类 头孢菌素类 内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 大环内酯
6、类 抗菌药物 氨基糖甙类 四环素类 氯霉素类 喹诺酮类 磺胺类 其他,人工合成,抗生素,19,二、抗菌药物的作用机制,根据抗菌药物对细菌结构及功能的干扰环节不同，其作用机制可分为下列几类： 1.干扰细菌细胞壁的合成: 如-内酰胺类， 2.损伤细胞膜的功能:如两性霉素B、酮康唑 3.影响蛋白质合成:如氯霉素、红霉素、四环素 4.抑制核酸合成:如磺胺药、利福平、喹诺酮类,20,21,1. 干扰细菌细胞壁的合成,-内酰胺类抗生素主要竞争性与细胞膜上的转肽酶结合，使其失去活性，干扰肽聚糖的合成，使细菌无法形成细胞壁 转肽酶，即青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein, PB
7、P）,22,2.增加细菌胞膜的通透性,某些抗生素如多粘菌素类抗生素使细菌细胞膜裂开 两性霉素B和制霉菌素能与真菌细胞膜中的磷酯结合，导致细胞膜通透性增加，从而使细菌死亡。,23,3. 抑制细菌蛋白质合成,氨基糖甙类及四环素类与细菌核蛋白体30S亚基结合， 氯霉素、红霉素与细菌核蛋白体50S亚基结合，导致细菌蛋白质合成受阻。,24,4. 抑制核酸代谢,利福平特异性地抑制细菌RNA多聚酶的活性，阻碍mRNA的合成。 喹诺酮类抑制DNA回旋酶，妨碍细菌DNA的复制。,25,5. 抗叶酸代谢干扰核酸的合成,磺胺类、甲氧苄啶、乙胺丁醇、异烟肼等。 干扰敏感细菌叶酸合成，使细菌不能获得嘌呤以合成核酸。 哺
8、乳动物细胞能直接利用周围环境中的叶酸进行代谢，但大多数致病菌必须自身合成叶酸。,26,27,抗生素药物作用部位及机制,28,第二节 细菌的耐药机制,耐药性（drug resistance）是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）所具有的相对抵抗性。 耐药性程度：以该药对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。 敏感、耐药,29,细菌的耐药机制,内因：遗传因素 外因：滥用抗生素、消毒剂的不合理应用,30,一、 细菌耐药的遗传机制,固有耐药性（intrinsic resistance）：细菌对某些抗菌药物天然不敏感。 获得耐药性（acquired resistance）：细菌DNA的改变导致其获得了耐药性
9、的表型。 染色体突变 质粒介导的耐药性：R质粒 转座子介导的耐药性 整合子介导的耐药性,31,钝化酶的产生： 药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制 其他,二、细菌耐药性的生化机制,32,合理使用抗菌药物； 严格执行消毒隔离制度； 加强药政管理； 研制新抗菌药物和质粒消除剂； 破坏耐药基因。,三、细菌耐药性的防治,33,小结,34,35,36,37,抗生素药物分类（按功能）,繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快速抑菌剂 慢速抑菌剂 青霉素类，头孢 氨基糖 四环素类， 如磺胺药 菌素类，-内酰 甙类， 氯霉素， 类，环丝 胺酶抑制剂，单 多粘菌 大环内酯 氨酸等 环类，头霉素类 素类 类
10、，林可 衍生物，青酶烯 霉素类等 类，头孢烯类， 磷霉素，多肽类,38,1、一种抗菌药不能控制的严重感染 （败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎等） 2、混合感染 3、难治性感染 4、二重感染 5、需要长期使用抗菌药物而又要防止耐药菌株发生的疾病 联合用药应适当减少各种药物的剂量, 关于抗生素联合用药,适合抗菌药物联合使用的疾病,39,1、增强作用 2、相加作用 3、无关作用 4、拮抗作用, 关于抗生素联合用药,据临床药学工作者统计： 约20%25%的： 为增强作用 约60%70%的： 无关作用或相加作用 约10%15%的： 为拮抗作用,40,两种杀菌性抗生素联合使用时产生增强/协同作用 如青
11、霉素+庆大霉素，为增强作用 （青霉素抑制敏感细菌繁殖期细胞壁合成，庆大霉素抑制敏感细菌静止期蛋白质合成，二药通过不同途径作用于细菌、加速细菌死亡） 两种快速性抑菌性抗生素联合使用时会产生相加作用。 如红霉素+氯霉素，红霉素+四环素， 或四环素+氯霉素等，为相加作用 （均通过抑制敏感细菌的蛋白质合成起作用，作用途径相同）,41,杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时，多为无关作用 或拮抗作用 如青霉素+红霉素/四环素/氯霉素等，为拮抗作用 （青霉素是快速性杀菌性抗生素，对处于繁殖期的细菌作用较强，而红霉素、四环素和氯霉素是快速性抑菌性抗生素，可快速抑制敏感细菌的繁殖，联用则无形中削弱了青霉素的杀菌能力，青霉素也无形中削减了红霉素/四环素/氯霉素的抑菌能力）,42,新型的抗生素,细菌素 噬菌体 细菌“导弹”有望代替抗生素,43,生物被膜（五）,五,44,在疾病的诊断、治疗与预防中的应用,形态、结构、染色性、生化特性、抗原性及毒力等方面的变异，使得诊断复杂化 耐药菌株日益增多，预防耐药性 药敏实验 早期足量 要有一定疗程,联合用药 不要滥用 减毒菌株和无毒株可制备成疫苗,