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1、1,第一节 概述 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病。病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术、放射、药物、免疫疗法, 或多或少能够起到缓解和延长生命的作用。,2,一.细胞增殖周期的基本概念,一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类细胞群： 1.增殖细胞群： 增殖周期的各期细胞,能周而复始地增生繁殖,使肿瘤不断增大。 增长迅速的肿瘤,对药物敏感； 增长缓慢的肿瘤, 对药物不敏感。,3,2.非增殖细胞群： 指静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞等三部分。 静止(G0)期细胞:指暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发的根源,对药物不敏感。,4,二)增殖周期中的细胞分期
2、,增殖周期细胞群在生长繁殖的过程中,可以发生一系列的生物化学和生物学的变化.据此分成为四期: 1.DNA合成前期：G1期 这一期为合成DNA的准备时期。,5,2.DNA合成期：S期,DNA复制的时期； 3.DNA合成后期：G2期,为有丝分裂作准备； 4.有丝分裂期：M期,细胞一分为二。 二.抗肿瘤药物的作用及分类(按细胞周期来分) 一)周期非特异性药物：各期都有效,6,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能： 1）烷化剂：氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲等； 2）抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、博来霉素。,7,二)周期特异性药物,特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物： 1）作用于S期的药
3、物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、 5-FU等； 2）作用于M期的药物:长春新碱、长春碱、秋水仙碱等。,8,图1：细胞增殖周期及药物作用靶点,9,三、不良反应,1、骨髓抑制：最常见最严重的不良反应（长春新碱、博来霉素较轻)； 2、胃肠道反应：恶心、厌食等； 3、抑制免疫功能； 4、皮肤粘膜损伤、脱发； 5、肝肾损伤； 6、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱癌和白血病；阿霉素引起心肌炎。,10,口 恶 呕 腹 白 血 脱 肝 神 出血 药物 腔 细减 小减 损 经 性膀 炎 心 吐 泻 胞少 板少 发 害 毒 胱炎 环磷酰胺 + + + + + + + 噻替哌 + + 马利兰 + 甲氨喋
4、呤 + + + + + + + 巯基嘌呤 + + + + + + + 氟尿嘧啶 + + + + + + + + 阿糖胞苷 + + + + + + + 羟基脲 + + + + + + 放线菌素 + + + + + + + + 博来霉素 + + + + + 丝裂霉素 + + + + + + 长春碱 + + + + + + 长春新碱 + + + + 喜树碱 + + + + + + + + +,表一 抗肿瘤药物不良反应,11,第二节 常用抗肿瘤药物,一.影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）： 结构和嘌呤（嘧啶或叶酸）相似,能与之竞争酶； 或以伪代谢物参加到肿瘤细胞的代谢中去； 从而干扰核酸合成,不能合成
5、DNA、RNA和蛋白质,阻止细胞分裂繁殖。,12,1、甲氨喋呤 (MTX：抑制二氢叶酸还原酶),机理 结构与叶酸相似，能抑制二氢叶酸还原酶,从而干扰核酸合成,不能合成核酸和蛋白质,阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。,13,临床应用 主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效。,14,2、6-巯基嘌呤 (6-MP：阻止嘌呤核苷酸形成),机理 结构与次黄和腺嘌呤相似,入体内后转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成。 对S期细胞最好。 应用 急性淋巴性白血病、绒毛膜上皮癌。,15,3、5-氟尿嘧啶 (5-FU，阻止嘧啶核苷酸形成),机理 在
6、体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸,从而阻止DNA的合成,抑制肿瘤细胞的繁殖。,16,应用 对胃肠道癌(结肠、直肠、胃癌) 乳腺癌较好； 对卵巢、宫颈、绒毛膜上皮、膀胱癌等也有效。,17,4、阿糖胞苷(抑制DNA多聚酶),机理 在体内被磷酸化为磷酸阿糖胞苷后，抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成,也可掺入DNA中,干扰DNA的复制使细胞死亡。 对S期细胞最敏感。 应用 急性粒细胞或单核细胞白血病。,18,二、破坏DNA并阻止复制药物,一)烷化剂：氮芥、环磷酰胺,消瘤芥等。 机制 烷化剂有活泼的烃基,进入体内后与核酸或蛋白分子中的-OH,-
7、SH,-NH2,-PO4等应,形成交叉联结,引起核碱配对错码或使鸟嘌呤与糖联结断开, 而使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能，杀死肿瘤细胞。,19,1、氮芥,特点 作用迅速,短暂,维持时间短 (数min) 选择性低； 局部刺激性大,必须静脉给药； 抑制骨髓较久。,20,应用 区域动脉内给药或半身化疗治疗头颈部肿瘤； 恶性淋巴瘤的联合治疗。,21,2、环磷酰胺,又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。 体内过程 进入体内后,主要在肝中受细胞色素P450作用,经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺，与DNA发生烷化形成交叉联结,影响DNA功能。,22,应用 抗癌谱广,主要对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发
8、性骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效。,23,3、噻替派,机理 即三乙撑硫代磷酰胺 结构中含有三个乙撑亚胺基,入体内后,把乙撑亚胺环打开,与DNA的碱基结合,影响细胞的分裂。 应用 乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤。,24,4、马利兰(白消安),对粒细胞有选择性抑制作用； 主要用于慢性粒细胞性白血病； 对骨髓有抑制作用,久用可致闭经或睾丸萎缩。,25,二) 抗生素类,现常用的抗癌抗生素都来源于微生物培养基,其机制主要包括: 与DNA发生烃化(自力霉素)； 使DNA单键断裂(争光霉素)； 插入DNA形成共价结合,阻止转录(更生霉素)。,26,1、丝裂霉素C(自力霉素),机理 与烷
9、化剂同,可插入DNA两条互补链与鸟嘌呤发生共价结合,形成交叉联结,阻止DNA复制,也可使部分DNA断裂。 应用肺癌、慢性粒细胞白血病、恶 性淋巴瘤、胃癌、乳癌等.,27,2、博来霉素(争光霉素),机理 主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T）配对处与DNA结合,引起DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖。 应用主要用于鳞状上皮癌(包括皮肤、头颈、食管等)亦用于淋巴瘤和睾丸癌。,28,三、干扰转录阻止RNA合成药物,放线菌素D(更力霉素) 机理 嵌入DNA双螺旋中鸟嘌呤和胞嘧啶碱基对之间，抑制RNA多聚酶,阻止RNA和蛋白质合成。 周期非特异性药物 应用恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌。,29,四.影
10、响蛋白质合成药物,1、长春新碱类 夹竹桃科长春花植物中提出的主要生物碱,有长春碱、长春新碱。 机理 长春碱可与微小管蛋白的受体部位结合,阻止微小管形成纺缍线,从而抑制有丝分裂。,30,应用 长春碱：急性白血病、何杰金氏病、绒癌； 长春新碱：小儿急性白血病、淋巴瘤.,31,2、喜树碱,机理 作用于S期,机制尚不清楚； 可能碎裂DNA,抑制DNA的合成。 应用 胃肠道、骨髓和肾脏浓度较高, 主要用于胃肠道癌，绒毛膜上皮癌,慢性粒细胞白血病。,32,3、三尖杉酯碱,机理 抑制蛋白质合成（起步）, 而停止蛋白质的合成。 应用主要用于急粒。,33,五、激素类： 肾上腺皮质、雄、雌激素。,仅对与激素有关组织的肿瘤有效，无细胞毒反应。 1肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解； 用于急、慢性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤； 辅助治疗晚期乳癌、前列腺癌； 起效快，但易耐药。,34,2、雌激素 抑制下丘脑和垂体，减少促间质细胞激素的分泌；从而减少睾丸酮和雄激素的分泌。 主要用于前列腺癌治疗。 3、雄激素 抑制垂体促卵泡激素分泌；从而对抗乳腺促进激素的作用； 用于晚期乳腺癌治疗。,