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1、金黄色葡萄球菌细胞壁肽聚糖的结构,一、-内酰胺类抗生素 主要作用于细胞壁肽聚糖合成系统 对繁殖期细菌有杀菌作用，对静止期细菌无作用。 14C青霉素标记实验证明细菌中有一些能与青霉素结合的蛋白，称为青霉素结合蛋白（PBP），它是一些与细菌细胞壁合成有关的酶（转肽酶、 D-Ala-羧肽酶）。,转肽反应包括两个步骤： 1、转肽酶与酰基-D-丙氨酰-D-丙氨酸共体底物形成酰基-D-丙氨酰酶中间体，同时释放出一分子D-丙氨酸； 2、然后这个中间体将酰基D-丙氨酰基团转给一个游离氨基酸的受体底物。 青霉素抑制转肽酶机制：青霉素与肽聚糖末端的D-Ala-D-Ala的结构相似，替代底物与酶的活性中心结合。（如
2、图） 这两者都有高度反应性的酰胺键而与转肽酶作用,二、糖肽类抗生素 万古霉素、泰古霉素（替考拉宁）和瑞斯托菌素是糖肽类抗生素，主要是抑制细菌肽聚糖的合成，作用于细菌细胞壁合成中的脂环。（如图） 三、其他类抗生素 （1）杆菌肽 杆菌肽是环肽类抗生素，抗G+球菌，作用于细菌肽聚糖合成的脂环上，抑制了如下反应,PP-lipid,P-lipid + Pi,(2)磷霉素 作用于G+与G-，在细菌肽聚糖合成过程中，抑制UDP-Glc-NAc-丙酮酸转移酶 磷霉素的化学结构与磷酸烯醇式丙酮酸相似。 (3)D-环丝氨酸，邻甲氨酰-D-丝氨酸 环丝氨酸的结构与D-丙氨酸相似，作为D-丙氨酸的拮抗物而抑制肽聚糖的
3、合成。 抑制反应如下：,L-Ala,消旋酶,D-Ala,合成酶,D-Ala-D-Ala,第二节 作用于细胞膜的抗生素 一、多肽类抗生素 多黏菌素B、黏菌素和短杆菌肽S等均为环肽类抗生素，前两者对G-杆菌及绿脓杆菌有杀菌作用，后者对G+有作用。可损伤细胞膜，引起胞内各种物质的外漏，细菌死亡。 机制：多黏菌素与G-杆菌外膜的脂多糖和内膜的酸性磷酸脂结合，活化磷酸脂酶，引起脂质分解。 杆菌肽主要引起电子传递系统与氧化磷酸化的解偶联。不但作用于原核也作用于真核细胞膜，所以选择毒性较差。 二、多烯类抗生素,有两性霉素B、制霉菌素A等。只作用于真菌和原虫的细胞膜，使钾离子等胞内成分漏出。对细菌细胞膜无作用
4、。 机制：真菌细胞膜上存在固醇，而细菌细胞膜中没有。两性霉素B与真菌细胞膜中固醇结合，损伤细胞膜通透性，引起一些物质如K+、氨基酸、核苷酸等外漏，影响细胞正常代谢，抑制真菌生长。哺乳动物细胞膜中含有的是胆固醇，而真菌为麦角固醇，两性霉素B对后者的亲和力高于前者，因此它有一定差异毒力。 三、离子载体抗生素,能在分子内部螯合金属离子,形成配位结合的脂溶性化合物,有助于离子通过细胞膜的抗生素,统称为离子载体抗生素。作用是扰乱细胞膜的离子运输。如缬氨霉素易螯合K+，但不能用Na+替代K+，它与K+形成缬氨霉素-K+复合体，有效地屏蔽了分子内部的亲水基团，而使分子的四周呈疏水性。因此复合替能从膜的一侧运
5、输至膜的另一侧。 莫能霉素螯合Na+。,第三节 抑制蛋白质合成的抗生素 氨基糖苷类、四环类、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等许多抗生素的原始作用点都是蛋白质的合成系统。 一、抗生素与核糖核蛋白体的结合 50S亚基：氯霉素、大环内酯类、林可霉素 30S亚基：四环素、链霉素、春日霉素 50S与30S亚基：卡那霉素、庆大霉素、新霉素 二、蛋白质的合成过程与抗生素的作用 蛋白质合成过程分为起始、肽链延长和终止三个阶段 1、抑制起始反应 如春日霉素抑制30S复合物的形成，选择性抑制起始反应，对延长肽链的反应几乎无作用。,2、抑制肽链延长过程 如：四环素抑制氨基酰-tRNA与核糖体A座的结合。 3、抑制蛋
6、白质合成的终止反应 氯霉素、林可霉素等抑制肽转移酶(阻断肽与tRNA的结合），阻断了终止反应。 三、抑制蛋白质合成的抗生素 1、氯霉素 作用于细菌的核糖体50S亚基的L16蛋白质，23S rRNA，抑制肽转移反应。,2、大环内酯类抗生素 细菌核糖体的50S亚基的L16蛋白质，23S rRNA，抑制肽转移反应，阻断蛋白质合成。 3、四环类 细菌的核糖体对四环类抗生素的敏感性比动物核糖体高1001000倍。所以这类抗生素有较好 差异毒力。 4、氨基糖苷类 以抑制蛋白质合成的起始反应为主，作用机制较为复杂,第四节 抑制核苷和核酸的合成 一些抗生素抑制核苷的生物合成和核酸的聚合作用，多数是抗肿瘤，也有
7、一些是抗细菌的，如利福霉素、新生霉素。 利福霉素：抑制细菌的RNA多聚酶，但对动物的RNA多聚酶几乎无作用，有优良的选择毒性。 放线菌素：有抗细菌和肿瘤作用，可与双链DNA中的脱氧鸟苷以氢键结合，抑制依存于DNA的RNA聚合酶作用。,蒽环类抗生素：包括柔红霉素、阿霉素、阿克拉霉素A等。作用机制主要是抑制以DNA为模板的RNA和DNA多聚酶的反应，还能切断DNA的一条链。 丝裂霉素C：抑制DNA合成并使DNA链断裂，但原始作用点还未确认。 博莱霉素：有抗肿瘤和细菌的作用，切断DNA的一条链。,第五节 抑制有丝分裂和能量代谢系统 一、抑制有丝分裂 灰黄霉素：抑制真菌的生长，使菌丝顶端形成弯曲，顶端
8、细胞变形增厚。 二、抑制能量代谢系统 分为三类：1、呼吸链电子传递抑制剂； 2、将电子传递与磷酸化的偶联拆开的解偶联剂；3、抑制由高能中间体化合物向ATP转移能量的化合物。 抗霉素A：抗真菌，毒性大，抑制呼吸链电子传递系统中的细胞色素b与细胞色素C1间的电子传递。,寡霉素：抑制真菌的能量代谢，作用于传递电子的ATP合成酶的F0部分，使ATP不能合成。 短杆菌肽S与缬霉素：会出现可进行呼吸，但却不能生产ATP的情况。这类抑制剂是通过增加一价离子的通透性而破环氧化磷酸化作用。 第六节 抗生素的协同作用 抗生素合用意义：扩大抗菌谱，增强抗菌力，防止或延缓耐药菌的产生，减轻副作用等。 如：1、青霉素与
9、链霉素的合剂：既抗G+又抗G-，扩大了抗菌谱。,2、四环素与制霉菌素合用，可防止细菌感染与白色念珠菌的交叉感染。 3、一般抗生素对绿脓杆菌作用较弱，庆大霉素抗绿脓杆菌有效，但因有副作用不能多用，如与副作用较小的羧苄青霉素、磺苄青霉素等合用，静脉滴注，可增强抗绿脓杆菌的作用。 4、防止耐药菌的出现，一种抗生素耐药菌出现的几率为10-m，对另一种抗生素出现的几率为10-n，则这种细菌对这两种抗生素同时产生耐药菌的出现率为10-（m+n）。,例如结核病的治疗，由于疗程长，因此常用链霉素、对氨基水杨酸、异烟肼或利福平、异烟肼、卡那霉素等三种药物合用，既可防止耐药菌的出现，又可降低副作用。 5、副作用不
10、同的两种以上抗生素合用，可降低各种抗生素单独使用时的浓度，因此副作用也相应减轻。,第三章 细菌的耐药性,第一节 耐药性的遗传学机制 主要机制：具有控制耐药性遗传的质粒 在肠道菌中为R因子，葡萄球菌中为r因子。 R因子与r因子都有与细菌耐药性有关的基因，都可传递到敏感菌中，引起耐药菌的逐渐增加。,第二节 耐药性的生化机制 主要存在三种生化机制： 1、细菌钝化或分解抗生素的机制 2、由于细菌表层的变化，细胞膜的通透性改变，使抗生素不能进入菌体内 3、细菌细胞内抗生素作用的因子或酶（原始作用点）的变化，使抗生素难以作用。 一、产生分解酶或钝化酶 1、-内酰胺酶,G+或G-中耐青霉素或头孢菌素的，几乎
11、都是由细菌产生-内酰胺酶，这类酶加水将抗生素的-内酰胺环打开，形成无活性的物质。 2、氨基糖苷类抗生素钝化酶 氨基糖苷类抗生素耐药性：主要由肠道细菌的R因子和葡萄球菌质粒控制产生的氨基糖苷类抗生素的钝化酶。 此外，核糖体变化形成的耐药和通透性降低引起的耐药性。,钝化酶作用方式：O-磷酸转移酶（APH）、O-腺苷转移酶（AAD）和N-乙酰转移酶（AAC）。 3、氯霉素乙酰转移酶 此酶以乙酰辅酶A 为辅助因子，使氯霉素3位上的羟基乙酰化，并转位到1位上，再使新的3-OH乙酰化。 二、原始作用点的变化 1、大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素，如红霉素、螺旋霉素,柱晶白霉素等都作用于核糖体50S亚基。
12、 50S亚基的23SrRNA 上两个腺嘌呤碱基甲基化，妨碍了50S亚基与大环内酯类抗生素的氢键结合，因而产生耐药性。 2、氨基糖苷类抗生素 耐链霉素菌株因核糖体30S亚基的变化而耐药。卡那霉素耐药菌株有30S改变与50S改变形成的耐药菌株。 3、糖肽类抗生素 万古霉素、太古霉素对G+活性强，尤其用于MRSA感染的治疗有较好的疗效。且,细菌耐药性产生较慢，但由于大量使用，首先在肠球菌中发现耐药菌株，此后相继在肠球菌中发现不少耐药菌株。 万古霉素和太古霉素作用机制：抑制细胞壁合成中GlcNAc-MurNAc（十肽酰胺）-受体的合成。它们与肽聚糖中肽末端的D-Ala-D-Ala结合，抑制细胞壁合成。而耐药菌中肽末端改变为D-Ala-D-lac和D-Ala-D-Ser。因而降低亲和力。,三、细胞膜通透性的变化 耐四环素菌株产生称为tet蛋白质的膜蛋白。有促进四环素主动外排的机制。 tet蛋白质形成12个贯通膜的通道，在中央有较大亲水性的环状结构。,