抗菌素的临床应用马忠森-精选文档.ppt

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1、,抗感染治疗是一门科学和艺术,抗生素,宿主,病原微生物耐药机制 常用抗菌药物 抗感染治疗,细菌耐药性全球难题,PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MRCoNS 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 AmpC -内酰胺酶（G-） ESBLs 超广谱 -内酰胺酶 VRE 耐万古霉素肠球菌 Biofilm 生物被膜,PRSP (耐青霉素肺炎链球菌) PISP (对青霉素低度敏感的肺炎链球菌),概念：PRSP：MIC2g/ml PISP：MIC 0.11.0g/ml 历史：1967澳大利亚，从支扩患者中首先分离出 1977，南非出现第一次PRSP

2、流行 1990年以后，国外多数国家报道 PRSP的发生机制： 改变抗生素的作用靶位-PBPs ( PBP1a、PBP2a、PBP2x、PBP2b) 产生青霉素酶 细胞壁改变，药物难于渗入细菌体内,MRSA（耐甲氧西林金葡菌） MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌） MRCoNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）,MRSA耐药机制： 高度耐药：产生新型PBP2 ，与药物亲和力下降 低中度耐药：PBPs 结构改变或青霉素酶的量增加 主要染色体介导亦有质粒介导 MRSA耐药广泛： 青霉素类，红霉素类，林可霉素类，氯霉素类，庆大 对头孢菌素类耐药率高达40%70%,作用：使-内酰胺类抗生素-内酰胺环水解，

3、变成酸性衍生物而失去抗菌活性 种类：超过30余种 青霉素酶， TEM-，SHV-1、 ROB-，NMC-A， PER-1, AmpC, IMP-1, OXA-1等。 产酶菌：G菌：大肠杆菌、克雷伯、绿脓杆菌等 厌氧菌：脆弱类杆菌等。 -内酰胺酶由质粒或染色体介导产生。,内酰胺酶,基因突变耐药性 染色体介导 质粒介导耐药 转化（transformation) 耐药菌溶解 释放DNA 进入敏感菌 传导（transduction) 通过噬菌体传导耐药基因 接合（conjugation) 菌间直接传递 易位（translocation),细菌耐药性的传播方式,1983年在英、法、德发现能水解广谱抗生素

4、的酶， 至2000年2月已发现106种。 产ESBLs菌：肺炎克雷伯 SHV类 大肠杆菌 TEM类 AmpC类 产气肠杆菌、粘质沙雷菌、 弗劳地枸椽酸杆菌、阴沟杆菌等 ESBLs的传播途径 质粒介导 TEM、SHV类 染色体介导 AmpC SSBL = ESBL+质粒AmpC，仅碳青霉烯类有效。,ESBLs（超广谱内酰胺酶） SSBL（超超广谱内酰胺酶）,克雷伯菌属，大肠杆菌多见 能水解青霉素及、IV代头孢菌素 （头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟）并 氨曲南 -(2001，NCCLS-美国国家实验室标准化委员会) 上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，在考虑ESBLs时亦 不要使用。 头霉菌素

5、和碳青霉烯类不受其影响 ESBLs多数可被克拉维酸抑制。,关于ESBLs的临床要点,概念：AmpC酶由AmpC基因编码的、主要由染色 体介导的诱导酶。 产酶菌： 肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)， G-菌 弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、 铜绿假单孢菌属、莫根菌属。 耐药：头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂！ 其控制基因(AmpC基因)可突变为持续过量产酶株！ 近年质粒介导的产AmpC酶株增加 选择药物：四代头孢、碳青酶烯类,AmpC酶,1978年，Costerton首先描述(J Science Am) 1990年，小林宏行提出biofilm 1991年于润江将biofilm译为“生物被膜”

6、(中华内科杂志) 细菌粘附于组织或其他物体表面时，产生多糖蛋白复合物，形成一个含有微菌落的基质层，使细菌得以与组织或物体表面结合，随着粘着的微菌落的大小和数目增多，这些包着微菌落的基质融合而形成生物被膜。,Biofilm（生物被膜）概念,优势菌：绿脓杆菌、克雷伯杆菌、 大肠杆菌、金葡菌 易患宿主：支扩、DPB、CF、结石 易生条件：各种导管、体内人工置入器 （人工关节、瓣膜）等 选择药物：14、15员环大环内酯抗生素、 氟喹诺酮类、亚胺培南、哌拉西林,Biofilm的几个临床要点,间孔缩小，Biofilm 12% PBPs靶位结构改变 8% 产生内酰胺酶 80%,病原菌抗药途径,病原微生物耐药

7、机制 常用抗菌药物 抗感染治疗,常用抗菌药物,内酰胺类,青霉素类 头孢菌素类 单环菌素类 碳青霉烯类,大环内酯类 喹诺酮类 肽类 氨基糖苷类 其它：林可霉素类、磷霉素，抗厌氧菌、真 菌 、抗病毒药,一、青霉素类药物 繁殖期杀菌剂；作用于细胞壁；易被内酰胺酶水解灭活。,耐酶青霉素类,氨苄青霉素,抗假单孢菌青霉素,代表药物 青霉素 苯唑青霉素 氨苄、羟氨苄 替卡、哌拉西林 抗菌谱 窄 窄 广 广 耐酸 不 耐 耐 不 耐酶 不 耐 不 不 耐药或无效 金葡菌 铜绿假单孢菌 表皮葡萄球菌 克雷伯菌 有特效 Gr+ 球菌 产PE金葡菌 肠杆菌 铜绿假单孢菌 凝固酶阴性葡萄球菌,青霉素,属繁殖期杀菌剂。

8、 与静止期杀菌剂（氨基糖苷类）联合常获协同作用。 较青霉素类优点：耐青霉素酶，对-内酰胺酶稳定， 过敏反应发生率低、休克罕见。 组织分布好，抗菌谱对常见致病菌的覆盖率高。 毒性低，能安全用于小儿、老人、孕妇及哺乳妇女,二、头孢菌素类,二、头孢菌素类抗菌活性和酶稳定性,分类,抗菌活性,内酰胺酶稳定性,对G+菌,对G-菌,金葡菌,对G-杆菌菌,第一代 + + + + 第二代 + + + + 第三代 + + + + 第四代 + + + +,品种 别名 抗阳性菌 抗阴性菌 耐P酶 肾毒性 头孢噻吩 头孢 中 单用低 头孢噻啶 头孢 不 明显 头孢氨苄 头孢 耐 低 头孢唑啉 头孢 耐 单用低 头孢拉定

9、 头孢 耐 低,第一代头孢菌素之间比较,药物品种：头孢呋辛（cefuroxime 西力欣、力复乐）， 头孢美唑（先锋美他醇）， 头孢克罗（希刻劳）； 抗菌谱比第一代头孢广； 对内酰胺酶极其稳定； 肾毒性小； 能顺利透过血脑屏障 。,第二代头孢菌素,品种 商品名 抗肠杆菌 抗绿脓杆菌 耐酶 排泄 其他 头孢噻肟 凯福隆 耐 肾 肝内代谢 头孢哌酮 先锋必 不耐 肝胆 出血倾向 难入CSF 头孢曲松 罗氏芬 + 耐 肝胆 半衰期长 易入CSF 头孢他啶 复达欣 耐 肾 适用于免 凯福定 疫缺陷者,第三代头孢菌素之间比较,主要品种: 头孢吡肟（cefepime,马斯平） 头孢匹罗（cefpirome

10、）。 主要特点：对细菌细胞膜的穿透力更强 对青霉素结合蛋白亲和力更强 减少一内酰胺酶对其水解。 抗菌谱：对G+菌-优于第三代头孢，与第二代头孢相似； 对G-菌-明显优于第三代头孢； -可用于耐第三代头孢菌素的G-菌所致感染； -对产ESBLs菌株所致感染疗效尚未确定。 对厌氧菌及MRSA疗效不佳。,第四代头孢菌素,主要品种：头孢美唑（cefmetazole，先锋美他醇） 头孢西丁（cefoxitim，美福仙） 头孢替坦（cefotetan，） 主要特点：并非头孢菌素，实属头霉素，抗菌谱与第二代头孢相似。 头孢美唑：毒性低； 对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌具良好的抗菌活性； 适用于需氧菌与厌氧

11、菌的混合感染。 对一内酰胺酶非常稳定； 对部分ESBLs也较稳定 头孢西丁与头孢美唑相似,头霉素,主要品种：拉氧头孢(moxalactam, latamoxef,噻玛灵) 氟氧头孢（flomoxef 氟玛灵）。 主要特点：均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱， 对各种厌氧菌具强大的抗菌作用， 对一内酰胺酶稳定； 血药浓度高而持久，可透入脑脊液， 拉氧头孢因影响凝血功能可导致出血， 氟氧头孢未见出血倾向的不良反应。,氧头孢烯类,主要品种：氨曲南（君刻单） 抗菌谱窄：对G-需氧菌（大肠杆菌、克雷伯菌、沙雷氏菌 铜绿假单孢菌 ）有效； 对G+需氧菌和厌氧菌无效； 对酶稳定； 可透过血脑屏障； 分子量小，抗

12、原性弱，易过敏者可选用该品。,三、单环菌素类,主要品种：亚胺培南/西司他丁钠(imipenem，泰能) 美罗培南(meropenem，美平，倍能) 共同特点：为抗菌谱极广， 抗菌作用甚强； 适用于多重耐药菌及产一内酰胺酶的菌株感染 对产菌株感染疗效最佳。,四、碳青酶烯类,亚胺培南 美罗培南 商品名 泰能 美平 G+ 肠杆菌科 绿脓杆菌 厌氧菌 去氢肽酶 不稳定 稳定 中枢毒性 ,碳青酶烯类-泰能与美平比较,对不同类酶的活性 A B C D 克拉 维酸 + - - 不定 舒 巴 坦 + - +/ - 不定 三唑巴坦 + - +/ - 不定 A：包括BPBs、ESBLs、羧苄西林水解酶、 B：为金

13、属-内酰胺酶、 C：染色体酶 D：氯唑西林水解酶,酶抑制剂对-内酰胺酶的活力,酶抑制剂,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 商品名 优力新 氨美汀 特美汀 舒普深 特治兴 肠杆菌科 + + + + + 绿脓、沙雷菌 - - + + + 不动杆菌 + - - + - 嗜麦芽窄食单孢菌 - - + - - 中枢感染 + - - - +,各种酶抑制剂复方制剂的比较,头霉素 四代头孢 碳青霉烯类 酶抑制剂 ESBLs 敏 耐 敏 部分敏感 AmpC 耐 敏 敏 耐,ESBLs和AmpC酶耐药比较,主要药物：阿齐霉素（azithromycin）

14、，红霉素， 克拉霉素clarithromycin琥乙红霉素， 罗红霉素(roxithromycin） 作用机制：细菌50S核糖体亚单位，抑制蛋白合成， 快效抑菌剂。 抗菌谱：支原体、衣原体、包柔螺旋体等； 军团菌；弓形体； 对革兰阳性菌 某些革兰阴性菌如流感杆菌、淋球菌等； 厌氧球菌、脆弱类杆菌等； 特点：口服吸收好；组织内浓度高；消除半衰期较长。,五、大环内酯类,作用机制：抑制细菌拓扑异构酶，属杀菌剂 化学合成抗菌药，其化学结构与抗生素不同。 主要特点：抗菌谱广，各种革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌 不动杆菌等。 衣原体、支原体、结核杆菌及非典 型分支杆菌、麻风杆菌等 革兰阳性菌、耐药革兰阴性菌感染

15、。 组织分布好，可透入脑脊液， 以环丙沙星与氧氟沙星的抗菌作用为突出。,六、氟喹诺酮类,六、氟喹诺酮类不良反应,胃肠道反应 中枢神经反应 光敏反应 影响软骨发育 不宜与茶碱类、咖啡因和法华令合用 不宜与制酸药同用。,药物：万古霉素（Vancomycin,稳可信) 去甲万古霉素(Norvancomycin，万迅） 作用机制：抑制细菌细胞壁蛋白合成及胞浆中RNA合成， 快效杀菌剂。 特点：抗菌谱窄，抗菌活性强，肾毒性明显； G+菌有效-耐甲氧西林金葡菌（MRSA）及表葡菌（MRSE 肠球菌属几乎无耐药菌株（国外有耐Van肠球菌 和凝固酶阴性葡萄球菌）。 G-菌对其耐药,七、多肽类,八、氨基糖苷类,

16、药物：链霉素 卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素等， 阿米卡星（amikacin）对钝化酶较稳定 奈替米星（netilmicin） 依替米星（etimicin） 异帕米星，（isepamicin）。 作用机制：作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白合成 破坏细菌细胞膜的完整性， 静止期杀菌剂。,八、氨基糖苷类特点,抗菌谱：广，多数需氧G-杆菌 结核分支杆菌及其它分支杆菌 产青霉素酶的金葡菌和表皮葡萄球菌 对MRSA和MRSE无效 链球菌属（肺炎球菌）对其耐药 与内酰胺类抗生素联合有协同作用 主要副作用：耳、肾毒性 神经-肌肉接头阻滞作用,九、林可霉素类,药物：林可霉素（洁霉素）， 克林霉素（特丽仙） 作用

17、机制：细菌核糖体50S亚基，抑制肽链的延长， 影响DNA和蛋白合成。 特点：抗菌谱比红霉素窄，G-杆菌对其耐药， 对各种厌氧菌活性强。 用药后机体骨髓组织中浓度高， 难以透过血脑屏障 可透过胎盘、渗入乳汁。,九、磷霉素,作用机制：阻断细菌细胞壁的早期合成，繁殖期快速杀菌剂。 抗菌谱：强活性：葡萄球菌、大肠杆菌、 志贺菌属、沙雷菌属 一定活性：铜绿假单孢菌、变形杆菌属、 产气杆菌、肺炎球菌等 药物协同作用：-内酰胺酶类，氨基糖苷类，万古霉素。 其它：分子量小，与血浆蛋白不结合， 组织、体液、骨髓脑脊液浓度高。,十、抗厌氧菌类,药物：甲硝唑（灭滴灵） 替硝唑 奥硝唑 作用：抗厌氧菌 杀原虫 禁忌症

18、：致突变，孕妇及哺如期妇女不用； 活动性中枢系统疾病。,两性霉素：对深部真菌感染疗效确切。 肾、中枢神经等多种突出的毒性反应 两性霉素脂质体肾毒性明显降低。 氟康唑： 抗真菌谱广， （大扶康） 口服吸收迅速而完全，血药浓度高，蛋白结合率低， 组织分布好，可透过血脑屏障。 不良反应主要为消化道反应，转氨酶一过性增高等。 主要用于各种深部真菌感染。 伊曲康唑：抗真菌谱广。,十一、抗真菌药,念珠菌 大扶康 曲菌、毛霉菌 新型隐球菌 组织胞浆菌 放线菌 大剂量青霉素 奴卡菌 磺胺,大扶康并非治疗真菌的万能药,二性B,十一、几种新抗病毒药物特点和应用,阿昔洛韦：单纯疱疹病毒 带状疱疹病毒 更昔洛韦：巨细

19、胞病毒（CMV） 在脏器移植、爱滋病等免疫缺陷宿主易于发生。 拉米夫定（贺普丁）： 抑制乙肝病毒复制， 尤其适用于干扰素疗效不佳和肝移植后复发； 齐多夫定（叠氮胸甙）： 与贺普丁联合应用治疗HIV感染,病原微生物耐药机制 常用抗菌药物 抗感染治疗,病原微生物感染的经验判断感染部位,1、皮肤感染 G+球菌多见如葡萄球菌、链球菌 烧伤绿脓杆菌 2、口腔感染 厌氧菌、 G+球菌、 3、外阴部、泌尿生殖系统感染 G 杆菌、厌氧菌多见、 G+球菌少见 4、肝胆系统感染 厌氧菌、大肠杆菌多见 5、胃肠道感染 食物中毒常见沙雷菌属、G 杆菌多见,6、呼吸道及胸腔感染 上呼吸道： 感染顺序：病毒、支原体、细菌

20、 G+球菌多见， G- 杆菌菌少见、厌氧菌更少见， 真菌见于年老体弱、大量应用抗生素、激素及免疫抑制剂 下呼吸道： 革兰阳性菌 革兰阴性菌 球菌 肺炎链球菌、化脓性链球菌、 卡他布兰汉菌 粪肠球菌、屎肠球菌、 表皮葡菌、金葡菌 杆菌 TB菌、棒状杆菌、 大肠埃希菌、肺炎克雷菌 炭疽杆菌 变形肠杆菌属、绿脓杆菌 军团菌、不动杆菌、 其他 支原体、卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡氏菌,7、腹腔感染 致病菌来源于内部的正常菌群。 包括脆弱拟杆菌 梭状芽孢杆菌 双歧杆菌、 大肠杆菌等。,总体住院病人背景 医院获得性感染（HAP）病原排序（国内、外） 革兰阴性菌6575% 革兰阳性菌3525 % 铜绿假单

21、胞菌、嗜麦芽假单胞菌 金葡菌、链球菌、肠球菌 社区获得性感染（CAP）病原排序（国内外） 革兰阳性菌5570 % 革兰阴性菌4530%,病原微生物感染的经验判断感染场所,社区获得性肺炎病原排序 1、青壮年、无基础病：肺炎链球菌、肺炎支原体、衣原体、 流感嗜血杆菌 2、老年人有基础病：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌 需氧革兰阴性杆菌， 3、重症患者：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、 嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌,病原微生物感染的经验判断感染场所,医院获得性感染病原排序（国外） ICU背景 金葡菌 31.7% 铜绿假单胞菌 29.8% 真菌 14.0% 不动杆菌属 9.9% 大肠埃西氏杆

22、菌 6.8% 肠球菌 5.4% （西欧17国，1996）,病原微生物感染的经验判断感染场所,医院获得性感染病原排序（国外） 呼吸机相关性肺炎（VAP） 革兰阴性杆菌 7075% 金葡菌 2033% 混合感染 40% （综合Fagon.Torres等人90年代资料）,病原微生物感染的经验判断感染场所,医院获得性感染病原排序（国内） 呼吸病房综合背景 铜绿假单胞菌 肺炎克雷白杆菌 不动杆菌 其他假单胞菌 卡他不兰汉 VAP 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 大肠埃希氏菌,病原微生物感染的经验判断感染场所,医院获得性感染估计的致病菌及影响因素 绿脓杆菌 使用多种抗生素，大量激素，长期机械通气，气管切开 慢

23、性肺病营养低下者。 金葡菌 昏迷、糖尿病、外伤、肾衰、近期流感 真菌 长期、多种抗生素，大量激素者。 厌氧菌 有误吸因素，近期作胸腹手术者。 （Niedermen，1996）,病原微生物感染的经验判断感染场所,感染性疾病的经验治疗厌氧菌感染,膈以上：青霉素 膈以下：脆弱类杆菌多见 甲硝唑首选 林可霉素 头孢西丁 派拉西林,部位,感染性疾病的经验治疗军团菌感染,大环内酯类 氟喹诺酮类 利福平,感染性疾病的经验治疗PISP、PRSP感染,PISP：新青霉素 头孢呋辛 头孢三嗪 PRSP：万古霉素 泰能 头孢噻肟+磷霉素,感染性疾病的经验治疗MRSA感染,肽类 ：万古霉素或去甲万古霉素 + 利福平

24、氨基糖苷类 氟喹诺酮类 磷霉素 林可霉素,感染性疾病的经验治疗绿脓杆菌感染,药物：哌拉西林 头孢哌酮 头孢他啶 泰能、美平 特美玎 舒普深 特治兴 氨基糖苷类 氟喹诺酮类,方案：哌拉西林+阿米卡星 三代头孢+阿米卡星 泰能+阿米卡星 氨曲南+阿米卡星 氨曲南+四代头孢,感染性疾病的经验治疗降阶梯治疗,HAP或重症CAP发病率及死亡率高 初期经验用药细菌耐药使治疗复杂化 不充分治疗可增加死亡率 推荐使用广谱抗生素治疗HAP或重症CAP。 (美国胸科协会1993),开始使用广谱抗生素覆盖所有可能致病菌 4872h后根据细菌学检测结果调整抗生素更有针对性 (2001.3布鲁塞尔),感染性疾病的经验治

25、疗降阶梯治疗,一步到位，不要越位 经验性用药应根据本地区细菌流行病学状况及药敏资料确定 适用于严重或危及生命的患者，一般不适用CAP (2001.7阿姆斯特丹),感染性疾病的经验治疗降阶梯治疗,“序贯治疗”（sequential therapy） 亦称“转换治疗”（switch therapy） 或“降级治疗”（step-down therapy） 方法：短疗程静脉抗菌药物治疗， 好转后改为口服， 可用同一种药，亦可同一类药。 优点：减少痛苦，节约资源,感染性疾病的经验治疗序贯治疗,1、初步估计致病菌种类 ，作经验治疗。 2、根据年龄、基础疾病、院内和院外感染等 选择适当的抗生素。 3、确定科

26、学给药方法和途径 降阶梯疗法或序惯疗法 4、查到病原菌后根据药敏用药 5、规范用药,感染性疾病的经验治疗小结,抗菌药物治疗性应用的基本原则 一、必须是微生物感染者 依据症状、体征、实验室检查确立细菌感染诊断。 真菌、结核杆菌、支原体、螺旋体、原虫等感染也是应用指征。 二、近早确立感染原 三、根据抗菌素作用特点、代谢过程选择用药 药代动力学即吸收、分布、代谢、排泄 四、根据病原菌、感染部位、程度和患者的生理、病 理情况制订治疗方案 1、品种选择 2、给药剂量,3、给药途径 1）轻症感染可口服给药 2）尽量避免局部给药 4、给药次数：结合药动学和药效 5、疗程： 一 般：体温正常、症状消失72-96小时可停药。 特殊情况：败血症、化脓性脑膜炎、伤寒、布氏杆菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌、结核病等疗程必须长。,謝謝大家,S T P,C,C,