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1、为了贯彻执行 “卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理通知文件”的精神，做到严格执行抗菌药物临床应用管理的各项规定，提高医务人员对抗菌药物的相关知识 的认识是必要的。,“临床抗菌药物的合理应用”指出抗菌药物治疗性应用的基本原则： 一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物。 二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。 三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药。 四、抗菌药物治疗方案的制定要求：结合病情，病原菌种类及抗菌药物特点制定治疗方案。 鉴于此，抗菌药物和感染密切相关，要有细菌感染存在的依据，要明确细菌感染存在的病灶，这“两要”是保证临床合理
2、应用抗菌素的基础。,感染-何谓感染,病原体侵袭宿主机体表面或内部，并且再次寄居的现象为感染。可以伴或不伴有疾病发生；仅当病原体有致病力对人体造成明显损害时方引起感染性疾病。这是使用抗菌药物治疗的依据。 感染的实质是微生态平衡与微生态失调相互转化的表现形式。一旦此人体微生态失衡，可出现菌群失调和细菌易位引起内源性感染；也可因细菌易主引起外源性感染。 感染性疾病（infections diseases）因病原特征不同传染性也不同。其中传染性大者称为传染病（communicable disease）,如：麻疹，白喉，霍乱等。机会致病菌尤其是多重耐药菌株（MRSA）也可以在医院中形成局限或暴发流行。,
3、感染的类型 病原体入侵人体、 微生态失衡启动感染过程当病原体致病力强、机体免疫功能低病原体定植人体生化病理改变感染性疾病发生（程度不同）。 感染的干预因素抗菌治疗，侵入操作，气候变化等,1、病原体被清除 通过非特异性免疫（如胃酸）病原体不能定植而被清除；特异性免疫 （杀灭及过路菌排出方式） 如：口服铜绿假单胞菌为例； 2、病原携带状态（carrier state） 1）潜伏期 2）恢复期 3）健康携带者：能排除病原体而无临床表现及免疫应答，携带病原体以3个月为界限分为急性携带（是医院感染中有重要流行病学意义的人群）和慢性携带。,3、隐性感染(covert infection)亚临床感染 病原体
4、引起宿主发生特异性免疫应答，不引起或只引起轻度组织损伤。无明显症状，体征甚至生化改变，只有通过免疫学监测有阳性发现宿主能排出病原体清除。或成为病原携带者健康携带者。 4、显性感染临床感染 病原体引起机体发生免疫反应机体变态反应 病原体直接作用 均可使组织损伤，病理，生化改变和临床表现,病原体种类,细菌，病毒，寄生虫等，与抗菌素有关的主要是细菌。 1）急性感染：潜伏期短，发病急的疾病。 如感染性腹泻。 2）持续性感染：细菌，病毒均可，数月至终生存在。 以病原体是否增殖和引起症状分为以下几种情况： （1）慢性感染：（chronic infection）病原体在体内持续增殖，症状体征长期存在迁延。
5、如慢性肾盂肾炎，乙肝。 （2）慢发感染（slow infection）迟发感染或慢性病毒感染，潜伏期可长达数年以上，一旦出现症状呈亚急性进展直至死亡。 如亚急性硬化性全脑炎，艾滋病。,（3）潜伏感染（latant infection）原发感染后病毒未被清除，而病原体免疫反应仅迫使病原体局限在某些受保护部位而处于长期潜伏状态。在宿主细胞控制下，维持低度繁殖延续生命，无症状体征也不排除病原体。 此情况多见于： 病毒（单纯疱疹病毒，水痘病毒，带状疱疹病毒潜伏在神经节细胞内);其次为巨细胞病毒，弓形体，分枝杆菌包括结核杆菌，此型感染常因免疫抑制而被激活。 如器官移植受体等。预防用药的原因。,合理应用抗
6、菌药物相关问题,概念 抗菌药物属抗生素的范畴。 一类是由细菌、真菌或其他微生物生活过程中产生次级代谢产物；在微量时细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体有杀灭或抑制作用的 还有其他活性的一类物质 抗癌 免疫抑制性 二类是由化学合成的仿制剂，抗生素母核加入不同侧链形成当今多种多样抗生素。,统称抗生素,抗生素分类 （一）、按化学成分分类 1. -内酰胺类（成分中含有-内酰胺环） 窄谱：青霉素 广谱: 头孢菌素（四代头孢：头孢吡肟* 、头孢匹罗* 、头孢噻利* ）、氧头孢素类 、硫霉素类； 碳青酶烯类：（亚胺培南/西拉司丁钠* 、美洛培南* 、帕尼培南/倍他米隆* 、比阿培南* 、朵利培南* ） 2.
7、 氨基糖甙类 链霉素、庆大霉素、卡那霉素、小诺米星、阿司米星、依替米星、奈替(爱大三代)、妥布霉素、新霉素、核糖、巴龙、奇霉素（淋必治） 3. 四环素类 四环素、土霉素、米诺、多西环素 4. 氯霉素，甲砜霉素-酰胺醇类，比氯霉素功效强2.5-5倍毒微 5. 大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉红霉素、乙酰螺旋霉素、 琥乙红霉素、吉他霉素、交沙霉素、阿奇霉素、白霉素、麦迪霉素（美欧卡）,6. 林可霉素类 林可霉素（洁霉素）、克林霉素（氯洁、氯林可）、磷霉素 7. 糖肽类 万古霉素* 、去甲万古霉素* 、替考拉宁*杀球菌 杆菌肽繁殖期杀菌 抗菌谱与青相仿 多粘菌素* 、多粘菌素* 静止期杀菌剂 窄谱
8、：（）杆菌 噁唑类：杀菌，球菌 噁唑酮类 ：利奈唑烷* 其他 甘酰胺类抗菌药物：替加环素* 环丝氨酸、利福平、甲硝唑、奥硝唑 抗结核药 以上是杀、抑细菌的抗生素,抗真菌药 氟康唑、酮康唑、伊曲康唑* 、卡泊芬净* 、米卡芬净* 、伏利康唑* 、二性霉素含酯制剂* 抗肿瘤的抗生素 丝裂霉素、放线菌素、博莱霉素、阿霉素 具有免疫抑制作用的抗生素 环孢霉素 、另外有内酰胺酶的抑制剂（对质粒介导或染色体介导的-内酰胺酶、青霉素酶、头孢菌素酶均有抑制作用） 克拉维酸、舒巴坦,化学合成抗菌素 （）磺胺类：磺胺嘧啶、磺胺甲硝唑、甲氧苄啶、磺胺米隆、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪 （）硝基呋喃类：呋喃妥因、呋喃唑酮
9、（）喹诺酮类：（吡啶酮酸类）约年代 第一代喹诺酮类：奈啶酸（已趋淘汰） 窄谱：仅对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白等少数（）菌有效。仅对敏感菌所致尿路、肠道感染有效。 第二代喹诺酮类（年）：吡哌酸 窄谱：对（）菌较强作用。, 第三代喹诺酮类（年）：氟喹诺酮类 广谱：（）、耐药（）、（）球菌均有效 诺氟沙星（氟哌酸） 氧氟沙星（氟嗪酸、奥复新、康春必妥、泰利必妥） 环丙沙星（环丙氟嗪酸、悉复欣、特美力、西普乐）对（）菌、耐药绿脓杆、甲氧西林耐药金葡菌（）、产青霉素酶淋球菌、产酶流杆菌有良效。 伊诺沙星（氟啶酸） 培氟沙星（甲氟哌酸、培福新、哌氟喹酸）可通过脑脊液（炎症脑膜的） 洛美沙星（达利康） 司帕
10、沙星 曲氟沙星 左旋氟喹诺酮：左氧氟沙星（左克）利复星（甲磺酸） 来立信（乳酸） 可乐必妥, 第四代喹诺酮类：左三代基础上加入活性基团CH3甲基派嗪基 加替沙星（海超林可佳） 注意：可使延长；已用能使延长的药物（西沙比利、红三环类抗抑郁药）慎再用本药。 致命过敏反应！ （）其他合成抗生素：马洛托品、孟优立胺 注释：卫生部200848号文件根据当前抗菌药物临床应用的实际情况，决定将带*的药作为“特殊使用”的抗菌药物进行管理，医疗机构在使用时应严格掌握临床应用指征，经抗感染或有关专家会诊同意， 由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方。,（二）按抗菌药物对细菌的作用机制分类 1. 杀菌剂 内酰
11、胺类：青霉素、头孢霉素 繁殖期细菌： 非典型内酰胺类 （一类） 糖肽类 喹诺酮类 噁唑酮类 静止期细菌：氨基糖甙类、多粘菌素类 (二类） 2. 抑菌剂 快速抑菌剂：大环内酯类、四环素、林可霉素、氮林可霉素 （三类） 慢速抑菌剂：磺胺类、及增效剂 （四类）,3. -内酰胺酶抑制剂 对能产生-内酰胺酶的细菌有协同抗菌作用，有效率85.5% 例：克拉维酸、舒巴坦 4抗菌药物对细菌谱分类 广谱抗菌素：对G（+）、G（-）的需氧菌和厌氧菌均具有抗菌作用的抗菌素。 窄谱抗菌素：针对某一类细菌或致病原体有效的抗菌素。,（三） 注意抗菌药物联合应用效果：相关作用 第一类（繁殖期）+第二类（静止期）协同作用或增
12、效 第三类（速效抑菌）+第四类（慢效抑菌）相加作用 第一类先用 后加第三类或第四类出现无关作用或相加作用 先用第三类或第四类 后加用第一类可出现拮抗作用 同一类抗菌素联用增效 部分拮抗作用 功效与作用点相同的抗生素避免联用！以防增加毒副作用和细菌耐药性。,另报道： 一类（头孢、青霉素）+二类（氨基糖甙，系粘菌素）相加增效，但肾毒性亦增加！ 三类（四环）+二类拮抗、相加作用均增强 三类+四类（磺胺）产生无关作用,如何选择抗菌药物,注意以下几点 1. 选择感染有效药物 掌握各种各种抗菌药物的抗菌谱，务必使与所感染的微生物相适应 考虑细菌耐药物的耐药性 细菌产生耐药性的机制-细菌产生了使抗生素灭活的
13、酶，细菌改变细胞外膜的通透性或改变靶位蛋白,考虑各种药物的吸收、分布特点。 如：透过血脑屏障-治疗CNS感染 大环内酯胆汁内浓度高胆道感染 P.头孢、氨基糖甙尿液浓度高尿路感染,2. 药代动力学性质确定给药方案及合理的血药浓度 如：抑菌药要求在体液中保持一定浓度，以维持作用；繁殖期杀菌药（P.头孢）要求迅速进入体内，在短时间内形成高血药浓度（间歇冲击法），发挥杀菌作用。,3.调整合理的给药时间 PAE. Postantibiotic effect: 细菌与抗生素短暂接触，当药物消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。 几乎所有抗生素都有后效应。 给药时间=根据血药浓度超过最低抑菌浓度（MIC），
14、或最低杀菌浓度（MBC）的时间+ PAE的持续时间。确定了给药剂量、间隔时间和给药次数。达到合理用药，减少毒副反应，和降低医疗费用的目标。,例： 青霉素类： PAE 1.4h 每日1次和2次静脉给药效果基本相同。但每日1次给药可减少给药次数的不良反应（痛苦）及费用。 头孢唑啉钠 PAE 1.2-4.5h 头孢哌酮钠 PAE 4.6h 头孢孟多 PAE 3.9h 卡那霉素 PAE 2.7h 庆大霉素 PAE 3.5-4.6h 妥布霉素 PAE 2.7-6.5h 每日1次给药，毒性小，疗效好,喹诺酮类 在MIC时PEA为1-2h 对大肠杆菌的PEA长 对金葡菌：PEA可达2-5h 在尿中MBC(杀
15、菌浓度)可维持4h以上，尤其见于环丙、氧氟沙星。 各种抗生素对相同细菌有不用的PAE，同一抗生素对不用的细菌具有不同的PAE 。PEA长短与药物浓度呈依赖关系。,4. 防止不良反应 发生率 与血药浓度过高密切关系！ 原因： 不适当的增加剂量或增加给药次数药物蓄 积产生不良反应 不适当的联合用用药毒副作用增强 不合理给药方法 忽略患者药敏史,5. 避免病原菌的耐药性 经验判断感染的病原及对抗药物的敏感性,用药并作药敏培养以备更换敏感药物 避免频繁的更换或中断抗菌药物 减少抗菌药物应用种类 3d-4d无效再更换,6. 注意抗生素与机体免疫机制的协同作用 举例：重症感染用抗生素同时应用白蛋白、丙球等
16、增加机体免疫力。 因为此类病人体内抗生素无PAE ，故仍需多次大量给药更有效,抗菌药物经验治疗,1、通过培养、涂片、血清学检查、X线等尽可能明确病原体后开始治疗。如果病毒感染不需要用抗生素。 2、在培养结果未出来时，可据症状、体征、血常规、生化和影像学结果，判断初诊为细菌性感染经验用药，但用抗生素药物前必须送痰、血、或无污染分泌物作培养。,3、抗菌素种类据病情选用，轻者口服或肌 注，重者可选用一种静注，危重者联合2种或3种抗生素。 4、抗菌素对一般细菌感染的患者用3天，如不见好转第4天改用其他抗菌素;如培养阳性，药效对抗菌素不敏感，但临床情况好转可继续用；如培养的细菌对药物敏感，而临床不见改善
17、，依培养结果更改敏感抗菌素。,5、应用广谱抗菌素或多个抗菌素联合使用时，应该注意抗菌素相关腹泻和真菌感染，需要密切追查痰、尿、便内是否有菌丝。必要时加用口服抗真菌药。 6、严格掌握广谱抗菌素应用的剂量和时间；一般不应剂量过大，除非败血症和颅内感染。一般用药7-10天尽早改用窄谱抗菌素，以免继发真菌感染。,7、病区内、医院内循环停用某些抗菌素：如果在病区、院内出现多次培养阳性的细菌对某些抗菌素耐药，可决定暂停使用此抗菌素，换用相同作用的其他抗菌素半年。,抗菌药物的预防应用具体操作问题,一、预防用药参考一 协和医院感染科 王爱霞 总结具体情况，以下情况可预防用药 肿瘤或化疗后WBC2109/L,可
18、预防用药 老年患者脑血管病后，排痰不畅或神志不清、昏迷等 器官移植术前后 自身免疫性疾病用大剂量激素冲击治疗，必要时可选用抗菌药物，尤其有感染征兆时可用。,二、预防用抗菌药物指征 参考二,综合指征（对涉及到各科可遇见的昏迷、中性粒细胞减少、原发或继发免疫缺陷等）在下列情况下酌情应用。 不可常规应用抗菌药物：导致菌群失调及耐药菌株！,如何使用头孢菌素类抗菌素？,一、按发现使用年代及抗菌性质分四代： 第一代： 头孢噻吩（先锋霉素1号）、头孢噻啶（先锋霉素2号）肾 （62-69年） 损害很大 头孢氨苄（头孢力新、头孢米苷、先锋4号） 头孢唑啉（先锋5号） 头孢拉定（头孢雷定、先锋6号） 头孢羟氨苄、
19、头孢硫咪等 第二代：头孢呋辛（头孢呋肟）、头孢羟唑、头孢替定、头孢西丁 （70-76年） 第三代： 头孢噻肟、头孢哌酮（先锋必）、头孢三嗪、头孢唑肟、 （76年以后） 头孢西定 第四代*：头孢吡肟（马斯平）、头孢匹罗、头孢噻利,二、几代头孢菌素的相同点： 1.均属-内酰胺类抗生素，（化学结构均有相同的母核头孢烯），杀菌机制与青霉素相似； 2.头孢霉素对耐青霉素的金葡萄菌均有效，但对耐酶青霉素（苯唑西林、氯唑西林）耐药的金葡菌无效； 3.均具备抗菌谱广，抗菌活力强，耐酶（-内酰胺酶），毒性低的特征； 4.含有-内酰胺环，故有与青霉素相同的过敏反应，但发生率低，有交叉过敏反应。对“青”过敏者，10
20、%对头孢过敏，反之为100%； 5.均由肾脏排泄，尿浓度较血浓度高几十倍以上肾损害以一代先锋2号位最甚！故用量过大，或与氨基糖甙类、速尿等有肾毒的药共用，加重肾损害。,三、几代头孢菌素的各自特点： 1.第一代头孢菌素对G（+）菌（包括耐药金葡菌）作用最强，第二代次之，第三代较弱，第四代对对G（+）菌作用强，但对肠球菌及耐MRS菌无效。第三代头孢菌素对G（-）菌作用最强，显著超过第二代、第一代。 2.第三代头孢菌素大多可以透过血脑屏障，第二代头孢菌素仅头孢呋辛，在脑膜有炎症时刻透过血脑屏障，且需要较大剂量才有效。第一代头孢菌素均不易透过血脑屏障。 3.肾毒性：第一代第二代第三代第四代 .治疗绿脓
21、杆菌感染：第一、二代无效，第三、四代有效。第四代作用最强，而且对G（+）菌有效，但对MAR及肠球菌无效。,5. 第四代头孢菌素 代表药物：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利 抗菌特点： 对G（-）作用大于第三代头孢，尤其对绿脓杆菌耐药率明显低-故在重症G（-）感染时（包括产AMPC酶者）选用，静脉给药。 对G（+）作用增强，对青霉素不敏感的肺炎链球菌也有作用，但对肠球菌及MRS（甲氧西林耐药葡萄球菌）无效。 可用于中性粒细胞缺乏伴发热者的经验治疗。 各代头孢菌素口服制剂用于轻症感染，静脉注射用于重症感染。,四.头孢类禁忌及慎重与其它药物的联合应用,1.出凝血异常者 （1）头孢类可降低维生素K的肠道吸
22、收双香豆素类抗凝药作用增强。 （2）头孢类与非甾体类抗炎药联用（阿斯匹林、二氟尼柳、水杨酸制剂等） 时使血小板的累加抑制作用加强导致出血危险性增加。 2.联合用药后使头孢菌素浓度升高，增加肾损害的情况有 （1）丙磺舒使头孢噻吩、头孢噻啶肾清除率下降。 （2）强利尿剂（呋塞米）使头孢噻吩、头孢噻啶肾清除率下降，并使其脑脊液浓度下降。 （3）青霉素预先应用可阻止头孢噻啶在肾皮质区的蓄积，预防急性肾小管坏死，但美洛西林可以降低头孢噻肟的清除率达40%，合用时必须分别减少用量。 （4）氨基糖苷类一般禁忌与头孢类联用。因为会增加肾毒性，必须联合应用时应注意剂量。 （5）环孢菌素可与三代头孢联用，临床未见
23、对肾功能不良影响，也未影响环孢菌素浓度。,3.有拮抗作用的抗菌素,林可霉素 乙酰螺旋霉素：因为其快速抑菌作用使快速杀菌作用受到抑制 4.头孢类抑制乙醇氧化过程，发生“戒酒硫样反应”（醉酒样反应）：面红，胸闷，血压降低，恶心，呕吐，失神，呼吸困难，心跳，头痛，痉挛。故用头孢期间及停药3日内不要饮酒。,五.头孢菌素类过敏反应问题,有青霉素过敏性休克者慎用或避免使用；如必须使用时需做皮试（无论国产、进口药物）。一般无青霉素过敏者未见严重反应，如休克。少数皮试（-）者，输头孢类抗菌素可见迟发皮疹反应，一般停用，若皮疹不严重，且该药是必用挽救生命的情况，即受益高于风险时，在做好检测抢救措施时方可应用。,氨基糖苷类与其他药联合应用与禁忌,1.神经肌肉阻断药：氨基糖苷类具有神经肌肉阻断作用，若与肌松药或具此种作用的药物（地西泮等）作用相加，甚至出现复箭毒化。神经肌肉阻断作用强度依次为：庆大链丁胺卡那西索米星。原有肾脏病，低钙血症，肌无力患者用药可以导致呼吸抑制。拮抗药物是新斯的明（抗胆碱酯酶药）和钙剂。 2.强新甙：新霉素、卡那霉素、巴龙霉素可降低地高辛血药浓度。机制：抑制和延迟胃肠道地高辛的吸收达50%，但是新霉素抑制肠道细菌对地高辛的分解作用。 3.抗凝药：如果维生素K摄入正常，联用新霉素，卡那霉素，巴龙霉素，不产生相关作用或口服抗凝药作用增强。,谢 谢,