2010细胞信息-PPT文档资料.ppt

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1、第一节 细胞信号转导概述,1. 细胞之间传递信息的方式,细胞间隙连接与膜表面分子 接触通讯.,细胞分泌化学物质来调节自身和 其它细胞的代谢和功能.,细胞间隙连接,膜表面分子接触通讯,细胞间信息传递的重要方式:,分泌 细胞,靶细胞,Y,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,2. 信息物质定义 调节细胞生命活动的化学物质. 3. 细胞间信息物质(extracellular signal molecules) 3.1 定义 由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质 的统称。,3.2 化学性质 包括蛋白质和肽类、氨基酸及其衍生 物、类固醇激素、脂

2、酸衍生物及气体等。 3.3 分类（根据信息分子的作用方式）,3.3.1 神经递质 （突触分泌信号，synaptic signal） 特点： 由神经元细胞分泌； 通过突触间隙到达下一个神经细胞； 作用时间较短。 例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等。,细胞间信息传递的另三种方式:,Y,Y,血管,信息物质,Y,受体,分泌 细胞,靶细胞,靶细胞,Y,Y,靶细胞,3.3.2 激素 （内分泌信号，endocrine signal） 特点：由特殊分化的内分泌细胞分泌 ； 通过血液循环到达靶细胞； 大多数作用时间较长; 有两种不同的分类方式。 例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,按内分泌激素的化学组成分为,含氮激

3、素 如肾上腺素、甲状腺、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等,类固醇激素 如性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位 ：,胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素: 除甲状腺素外其它的含氮激素,3.3.3 局部化学介质 旁分泌信号，paracrine signal 特点： 由体内某些普通细胞分泌； 不进入血液循环，通过扩散作用到 达附近的靶细胞； 一般作用时间较短（除生长因子外）。 例如：组胺、生长因子、前列腺素等,3.3.4 自分泌信号： 有些细胞间信息物质能对同种细胞或 分泌细胞自身起调节作用, 称为自分泌信号( autocrine signal）,3.3.5 气体

4、信号（ NO和CO）： NO: 细胞内由NO合酶产生，NO合酶分固定型和诱导型，其活性可调节。,4.受体相关概念 4.1 受体(receptor) 细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分 子并与之结合，它能把识别和接受的信号 正确无误地放大并传递到细胞内部，进而 引起生物学效应的特殊蛋白质或糖脂。 4.2 配体（ligand） 能与受体呈特异性结合的生物活性分子.,4.3 受体分类 膜受体 存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。 胞内受体 位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。,4.4 受 体 作 用 的 特 点,高度专一性,高度亲和力,可饱和性,可逆性,特定的作用模式,Ka

5、=LR / L R Ka一般在108 1010,4.5 受 体 活 性 的 调 节,受体下调：受体的数目减少和（或）对配体的结合力降低或失敏。,受体上调：受体的数目增加和（或）对配体的结合力增加。,5.细胞间信息物质影响细胞功能的途径,种类,信息物质,受体,引起细胞内的变化,神经递质,乙酰胆碱、谷氨酸、r氨基丁酸,质膜受体,影响离子通道关闭,生长因子,胰岛素样生长因 -1、表皮生长因子、 血小板衍生生长因子,质膜受体,引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达,激素,蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素 类固醇激素、甲状腺素,质膜受体 胞内受体,同上 影响转录,第二节 细胞内

6、信号转导相关分子,1.细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 定义: 细胞内传递细胞调控信号的化学物质。 2.化学性质 无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如DAG、Cer 糖类衍生物：如IP3 核苷酸：如cAMP、cGMP 信号蛋白分子 ：如Ras、底物酶 (底物酶：能作为其它酶的底物又具有酶活性的蛋白质分子.),3.第二信使（secondary messenger） 激素与是受体结合后,靶细胞内产生的能转导膜外激素信号的某些小分子化合物，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等,在激素作用中起信息传递和放大作用。,ATP,cAMP,

7、蛋 白 磷 酸 化,4. 激酶 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶； 酪氨酸蛋白激酶; 丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸双功能激酶.,5. G蛋白（guanylate binding protein） 是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜 胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。 有两种构象：非活化型；活化型。 亚基具有GTP酶活性，使活化型转变成非活化型。,6. 小G蛋白（Ras蛋白） Ras蛋白和G蛋白的相同点： 均具有和GDP或GTP结合的能力； 活性型均为GTP结合形式； 均具有GTP酶活性。,Ras蛋白和G蛋白的不同点： 分子组成不同，Ras有一条多肽链组成，而G蛋白为异源三聚体。 活化， Ras-GD

8、P转变成Ras-GTP时需其它物质如SOS的帮助，而G蛋白不需要。 作用终止， Ras-GTP转变成Ras-GDP时常常需要其它蛋白的帮助，而G蛋白不需要。,第三节 信息传递的途径,受体 的分类,胞内受体 介导的信 息传递,膜受体 介导的信 息传递,1.受体的分类 1.1 膜受体 存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。 1.2 胞内受体 位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白.,2. 胞内受体 2.1 受体的结构,高度可变区:具转录激活作用（非激素依赖性). DNA结合区:通过锌指结构与DNA结合.,绞链区: 引导核受体进入细胞核。 激素结合区: 与热休克蛋白结合;与激素结合

9、; 受体二聚化;具有激素依赖性的核定位信号；激活转录; 与其它转录因子相互作用。,2.3 相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等.,2.2 胞内受体：细胞核内受体； 胞浆内受体,2.4 功 能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,3.膜受体的分类 离子通道型受体 七跨膜受体G蛋白偶联受体 单跨膜受体： 酪氨酸蛋白激酶受体型； 酪氨酸蛋白激酶偶连受体型； 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体（如：TGF 受体） 具有鸟苷酸环化酶活性的受体.,4. 离子通道型受体信号转导,乙酰胆碱受体,乙酰胆碱受体功能模式图,离

10、子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变。 离子通道型受体可以是阳离子通道；也可以是阴离子通道。,5. 七跨膜受体G蛋白偶联受体 （G-protein coupled receptors,GPCRs),G蛋白偶联受体的结构 矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。,又称蛇型受体(serpentine receptor)信号转导,5.1 受体结构的特点,* 受体的N端可有不同的糖基化。,* 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基， 如胞外第二和第三环上的两个半胱氨酸残 基, 对维持受体的结构起到关键作用。,* 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。,5.2 G蛋白（g

11、uanylate binding protein） 是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜 胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。 有两种构象：非活化型；活化型。 亚基具有GTP酶活性，使活化型转变成非活化型。,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,5.3 信息传递过程中的蛋白,G蛋白的亚基若被霍乱毒素或百日咳毒素进行ADP-核糖基化修饰，则G蛋白功能改变.,5.4 AC-cAMP-蛋白激酶途径,5.4.1 组 成：,胞外信息分子（主要是胰高血糖素、肾上腺素和促肾上腺皮质激素）,受体，G蛋白，AC(腺苷酸环化酶 )，cAMP, PKA(蛋白激酶A),5.4.2

12、cAMP 的合成与分解：,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase, AC),5.4.3 cAMP的作用机制：,4cAMP,： 催 化 亚 基 ： 调 节 亚 基,5.4.4 PKA的作用：,对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的丝、苏氨酸残基 磷酸化作用，实现其调节功能。,肾上腺素对糖元磷酸化酶的影响,肾上腺素 受体,肾上腺素 受体复合物,激活蛋白,激活AC,肾上腺素对糖原合酶的影响,对基因表达的调节作用,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,结构基因, , ,细胞核,DNA,蛋白质,5.4.5 P

13、KA 对底物蛋白的磷酸化作用,5.5 PLC-IP3/DAG-PKC通路信号转导 5.5.1 细胞浆内的Ca2+: 存在形式: 游离态 (远低于细胞外液中的浓度 ); 结合态主要与蛋白质结合. 改变： 钙库或细胞外液中的Ca2+进入胞浆内.,5.5.2 组 成： 胞外信息分子（主要是血管紧张素 、促甲状腺素释放激素、和抗利尿激素等） 受体，G蛋白，PI-PLC(磷脂酶C), DAG(甘油二脂)，IP3( 三磷酸肌醇), Ca2+, PKC(蛋白激酶C),5.5.3 DAG，IP3的生成：,5.5.4 DAG，IP3的 功 能：,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC.,IP3 ：与内

14、质网和肌浆网上的受体结合，促使 其Ca2+释放入胞浆。,5.5.5 PKC 的结构,结构与分型：有调节域和催化域,目前发现有 12种同工酶。,调节域：含 DAG、Ca2+、磷脂酰丝氨酸结合部位.,催化域：结合底物、ATP并进行磷酸化转移.,5.5.6 PKC的生理功能 调节代谢： 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸 残基磷酸化。 靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。 调节基因表达： PKC对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,mRNAs,PKC 对 基 因 的 早 期 活 化 和 晚 期 活 化,早 期 活 化,晚 期 活 化,5.6 Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,5.6.1 组

15、成： Ca2+、钙调蛋白、 Ca 2+ CaM激酶,( Ca2+CaM激酶途径 ),5.6.2 钙 调 蛋 白( calmodulin, CaM ) 有四个Ca2+结合位点的单体蛋白。与Ca2+结合后形成的Ca2+ CaM复合物, 能激活Ca2+CaM激酶及调节其它多种酶活性。,形成Ca2+ CaM复合物,激活Ca2+CaM 激酶,磷酸化多种蛋白质,包括ACPDE等,5.6.3 一条完整的Ca2+ CaM激酶途径 ： 受体、蛋白、PI-PLC、IP3、 Ca2+、钙调蛋白、 Ca2+CaM激酶,EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子 PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞

16、生长因子,6. 单跨膜受体依赖酶介导的信号 转导：,6.1 酪氨酸蛋白激酶受体型 与配体结合后有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体IGF-R 表皮生长因子受体EGF-R），部分细胞因子受体.,* 胞外区为配体结合部位。,* 跨膜区。,* 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区，包括ATP结合和底物结合两个功能区。,表皮生长因子受体作用机制：,自身磷酸化(autophosphorylation)： 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体TPK被激活后，彼此可使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,结构域（domain) 大分子蛋白质的三级结构常可分割成一个或数个球状

17、或纤维状的区域，折叠得较为紧密，各行使其功能，称为结构域。,SH2结构域：由约100个氨基酸组成，介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。,SH3结构域：由50-100个氨基酸组成，介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白质结合。,6.1.1 Ras-MAPK途径,Grb2(Growth factor receptor binding protein 2)：由一个SH2 和2个SH3结构域组成。,SOS：富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras 的GDP换成GTP。,Ras：原癌基因产物，又名P21蛋白、小G蛋白, 类 似与蛋白的G亚基, 活性与结合GDP或GTP有关。,Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶

18、活性。,MAPK系统（mitogen-activated protein kinase)：,包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,Ras蛋白和G蛋白的相同点： 均具有和GDP或GTP结合的能力； 活性型均为GTP结合形式； 均具有GTP酶活性。,Ras蛋白和G蛋白的不同点： 分子组成不同，Ras有一条多肽链组成，而G蛋白为异三聚体。 活化， Ras-GDP转变成Ras-GTP时需其它物质如SOS的帮助，而G蛋白不需要。 作用终止， Ras-GTP转变成Ras-GDP时常常需要其它蛋白的帮助，而G蛋白不需要。,调节因素， Ras蛋白通

19、常受生长因子受体调控，而G蛋白受G蛋白偶联受体调控； 生物学效应， Ras蛋白主要参与细胞生长、增值的调控，而G蛋白主要参与物质代谢基因表达的调节。,细胞外信号 EGF、PDGF等,具TPK活性的受体,ras-GTP,细胞膜,二聚化,传递途径,6.2 酪氨酸蛋白激酶偶联受体型 与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如一些白细胞介素受体、干扰素受体。,6.2.1 JAKs-STAT途径,信息分子: 一部分生长因子,大部分细胞因子如干扰素,一些白细胞介素等。 组成 信息分子, 非催化性受体, JAKs, 信号转导子和转录激动子（STAT）.,干扰素诱导JAK、STAT复合体 核内转移

20、及调节基因转录机制,6.3 核因子途径,核因子（nuclear factor-B,NF-B) :,* NF- B的激活过程示意图,6.4 转化生长因子(TGF )受体 根据氨基酸序列的相似性高低分 和型受体 磷酸化位点为丝氨酸/苏氨酸残基上,TGF的型和型受体,TGF-途径,7. 具有鸟苷酸环化酶活性的受体介导 的信号转导： 受体分膜受体和可溶性受体两类； 膜受体配体为心钠素和鸟苷蛋白； 可溶性受体配体为CO和NO.,膜受体由同源的三聚体或四聚体组成. 可溶性受体由杂二聚体组成，每个亚基具有一个鸟苷酸环化酶催化域.,7.1 cGMP- 蛋 白 激 酶 途 径,： 信息分子（主要是心钠素和NO、

21、CO等）,组成：,cGMP的合成和降解:,GTP,cGMP,5- GMP,受体,鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase, GC )，cGMP, PKG,生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。,PKG,蛋白质磷酸化,8、细胞信号转导过程的特点和规律, 对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速； 信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应； 细胞信号转导系统具有一定的通用性； 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。,第四部分 信息传递与医学,1. 家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷。,2. 非胰岛素依赖型糖尿病： 胰岛素受体减少或功能障碍。,3. 其它: 如霍乱和百日咳的发病与G蛋白 的异常有关。,4. 信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。,小 结,基本概念 信息物质：概念,分类。 第二信使概念。 受体：概念,与配体作用特点,分类及每类的特点。,2. 重要的信息传递途径(膜受体六条，胞内受体一条) 常见的信息分子。 传递途径。 重要的信息传递物质如G蛋白激酶A等。,附 录,3.1.4 PKC 的结构,结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4 )和可变区（），有调节域和催化域.,分 类,Ca2+ 依 赖 型：，,Ca2+ 非 依 赖 型： 、,