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1、新发病数 死亡数,Lung & bronchus - 1.35million Breast - 1.15million Colon & rectum - 1.02million Stomach - 934,000 Liver - 626,000,Lung & bronchus - 1.18million Stomach - 700,000 Liver - 598,000 Colon & rectum 529,000 Breast 411,000,Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005,全球胃癌负荷(2002):发病率位居第4位,死亡率第2位,男女性都包括在内,胃癌流
2、行病学趋势 近70年来全球范围内呈下降趋势 远端胃癌发生率下降，但食管-胃结合部癌发生率仍在上升 弥漫型和低分化癌比例增加,男性,女性,Ahmedin, et al. CA, Cancer J Clin, 2008,58:71-96,美国1930-2004胃癌死亡率变化,美国总体发病率和死亡率显著下降,30年代,胃癌是最常见的恶性肿瘤.但过去70年里,发达国家的胃癌死亡率大幅下降,但贲门癌的发生率却上升了5-6倍. 小肠型和分化好的胃癌发生率下降. 未分化型和弥漫型的胃癌发生率上升. 非贲门癌, 男:女=2:1. 贲门癌, 男:女=5:1 2/3的胃癌发生在发展中国家. 日本,韩国和中国是发病
3、率最高的三个国家 高发病率国家胃癌的预后好于发病率低的国家,主要是由于胃癌的发生部位不同所致.日本的普查工作在降低胃癌的死亡率方面起到了重要的作用.胃癌的预后还与种族相关, 美国的亚裔预后好于非亚裔.,中国上海胃癌流行病学趋势,Yang, et al. WJG,2005,2005年中国胃癌发病率居第三位,Yang et al, WJG, 2005,* ASR: Age-standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population,胃癌,胃癌,新发病例: 40万 死亡: 30万,东西方胃癌生物学行为显著差异,A
4、. Artinyan, et al. ASCO, 2008, abstr 4540,1988-2004年, 美国, 局限性手术后胃癌 回顾性病例对照研究:亚裔 vs 白种人,胃癌术后5年生存率,Cancer 2000, 88:921-32,转移性/晚期胃癌的化疗,5-FU/PDD,Taxane,Oxaliplatin,Xeloda,S-1,Irinotecan,BSC,1970,1980,1990,2000,2009,ECF, ELF, EAP,个体化治疗,分子靶向治疗？,晚期胃癌化学治疗演变,FAMTX/FAM,老药，传统方案,新药新方案,传统联合化疗方案的疗效,ECF在欧洲被推荐为一线化疗
5、方案 CF在美国被推荐为一线方案,III期试验中联合方案的疗效,CF方案 DDP 80-100mg/m2, iv, d1 5-FU 1000mg/m2, civ, d1-5 4周重复 ECF方案 EPI 50mg/m2, iv, d1 DDP 60mg/m2, iv,d1 5-FU 200mg/m2, civd1-21 21 天为一周期,CF和ECF方案的不足之处： 大剂量DDP的肾毒性, 消化道反应 5FU持续静脉输注: 中心静脉置管, 血栓, 感染, 方便性问题 CF方案较低的客观有效率; 中位生存10个月,晚期胃癌化疗中的新药,氟尿嘧啶衍生物 希罗达 S1 紫杉类 紫杉醇 多西紫杉醇 第
6、三代铂类 奥沙利铂 拓扑异构酶I抑制剂 羟基喜树碱 伊立替康,药物、方案的选择,1.多西紫杉醇DDP+5FU (DCF) 或紫杉类+5FU/希罗达 2. ECF的改良方案: EOF,ECX, EOX 3. DDP+希罗达 4. 奥沙利铂+5FU/CF或希罗达 5. CPT-11+5FU/CF, CPT-11+DDP 6. S1+DDP或S1,胃癌化疗新药方案,III期随机临床试验证实:两药联合方案中 希罗达替代5FU 奥沙利铂替代顺铂 提高客观有效率,减轻不良反应，但不改善生存 伊立替康替代顺铂,E 表阿霉素 50 mg/m2 iv C 顺铂 60 mg/m2 iv F PVI 5-FU 20
7、0 mg/m2/d*,E 表阿霉素 50 mg/m2 iv C 顺铂 60 mg/m2 iv X 卡培他滨 625 mg/m2 bid 14d,E 表阿霉素 50 mg/m2 iv O 乐沙定 130 mg/m2 iv F PVI 5-FU 200 mg/m2/d*,E 表阿霉素 50 mg/m2 iv O 乐沙定130 mg/m2 iv X 卡培他滨 625 mg/m2 bid 14d,REAL2 : 2 x 2 随机,Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008 Jan 3;358(1):36-46,REAL2试验:EOX优于ECF,REAL-2: 不同方
8、案的生存期(ITT),随机分组后时间(年),Cunningham et al. ASCO 2006.,*中位生存 EOX vs ECF, p=0.02,主要不良反应比较,结论: ECF三药联合化疗中: 卡倍他滨可替代氟尿嘧啶 奥沙利铂可替代顺铂 奥沙利铂及卡倍他滨联合EPI(EOX)较ECF方案提高生存率,紫杉类+顺铂+5FU 顺铂+5FU (TAX325),初治晚期胃癌患者,随机,DCF: 多西他赛75 mg/m2 IV 1 hr ,d1 顺铂: 75 mg/m2 IV 1-3 hrs, d1 5-FU 750 mg/m2/day 持续静注5 天 q3w,CF: 顺铂100 mg/m2 IV
9、 over 1-3 hrs d1 5-FU 1000 mg/m2/day 持续静注5 天 q4w,N=227,N=230,结果,结果:DCF严重的毒性反应,结论: 缓解率, TTP(1.9 月), OS(0.6月) 毒性代价,Van Cutsem et al. J C.O ,2006,24:4991,其它的联合方式,E. Woell, et al. J.CO,2006,24(18S):abstr4070 J. Kim, et al. JCO,2007,25(18S):abstr15026 Liu C, et al. Anticancer Drugs, 2008,19:825,S-1 + 顺铂
10、vs S1,转移性胃癌 n=305,S1单药: 40mg/m2, bid,连4周休2周,S1: 40mg/m2, bid, d1-21 DDP: 60mg/m2, iv, d8,结果:,Koizumi W, ASCO,2008,S1+DDP+紫杉类:II期临床试验,2008年, ASCO会议上日本报告一线治疗转移性胃癌: S1 :80mg/m2 或 70mg/m2 DDP: 60mg/m2 多西紫杉醇: 60mg/m2 或紫杉醇 160mg/m2 21天为一周期 结果:,Y Sato, et al. ASCO, 2008, abstr 4537 H I wase, et al. ASCO, 2
11、008, abstr 4539,晚期胃癌III期随机临床试验结果,S1联合其它药物,1H. Imamura，2008，GI ASCO , Abstr5 2 H. Jeung, et al. J Clin Oncol , 2008, 26; abstr 4534) 3 J. J. Lee, et al. J Clin Oncol, 2007,25(18s):4634 4 Y. Ueda, et al. J Clin Oncol,2006,24(18s):14033,胃癌新药一线化疗小结,多西他赛+ CF CF: 但毒性大 伊立替康+ 5-FU持续静注= CF: 毒性更低 奥沙利铂+ 卡培他滨 v
12、s DDP+5FU :非劣效 EOX ECF DDP+S1中位生存13个月!,中位生存12个月,胃癌二线化疗,无标准的二线方案 CPT-11+DDP治疗S1失败的转移性胃癌，共入组35例 CPT-11 60mg/m2, iv DDP 30mg/m2, iv, 14天重复 结果：ORR；28.4% OS 11.6个月,S. R. Park, J Clin Oncol 2008, 26: , abstr 4558,未来方向: 靶向药物,血管生成抑制剂: - VEGF单克隆抗体: 贝伐单抗 - 血管内皮素抑制剂: 恩度 EGFR拮抗剂 - TKIs: 吉非替尼, 埃罗替尼 - 单克隆抗体: 西妥昔单
13、抗, 帕尼单抗, matuzimab 多靶点药物 - 索拉非尼 - 舒尼替尼,EGFR拮抗剂单药治疗晚期胃/胃-食管交界癌,西妥昔单抗联合化疗治疗胃癌: II期临床研究,F.Lordick, ASCO 2007,abstr4526 2009, ASCO GI meeting, Aabstr 89 2009, ASCO GI meeting, LBA 39 Han, ASCO, 2008,贝伐单抗治疗晚期胃癌,（一）贝伐单抗+ 伊立替康/顺铂治疗晚期胃癌 胃食管交界癌23例, 胃癌24 例 治疗方案:贝伐单抗15 mg/kg day 1 + 伊立替康65/mg/m2 + 顺铂 30 mg/m2
14、day 1, 8 ，每3周一次 结果: - 34例可评估 ，缓解率65% ,TTP 8.3 月, 中位生存12.3 月 不良反应: - 2 例胃穿孔（贝伐组), 1 例接近穿孔 -15%胃肠道出血 - 25% 出现血栓栓塞事件,Shah JCO 24: 5201, 2006,（二）贝伐单抗+多西紫杉醇+奥沙利铂 治疗转移性胃癌 n=8 4l例有效，ORR :50% 2例胃肠道穿孔，原发灶均未切除，但1例穿孔发生在非肿瘤部位，1例穿 孔部位不明。,J.CO.2008,26S: abs,靶向药物联合化疗的III期随机对照临床试验： 进行之中,DDP+卡培他滨 贝伐单抗 DDP+卡培他滨 赫赛汀 奥
15、沙利铂+卡培他滨 lapatinib 紫杉醇lapatinib (二线）,小结,晚期胃癌目前仍缺乏全球公认的一线方案 CR率低, 缓解时间短 新药虽然提高有效率,但总体上中位生存未取得突破性进展 缺乏标准的二线方案 期待靶向药物带来突破性进展 个体化治疗 - 肿瘤化疗靶点的表达(TS, ERCC-1) 遗传药理学 - 分子标志物,筛选优势人群和预测疗效 - 药物基因组学,胃癌辅助治疗 - 围手术期化疗 - 术后辅助化疗,胃癌术前化疗: 理论基础,对微转移灶早期治疗 使肿瘤降期, 提高手术切除率 评估原发肿瘤的治疗反应 提高治疗耐受性 提高手术根治的可能性 推迟手术 使可能发生肿瘤转移的患者免于
16、手术,术前化疗的临床研究,两个随机对照试验证实可手术胃癌术前化疗联合术后化疗提高总生存 MAGIC试验 FFCD 9703试验,MAGIC 试验: ECF VS 手术,可手术胃癌，贲门癌，食管下段腺癌 n=503,ECFx3周期 手术 ECFx 3周期,手术,随访: 总生存 无复发生存,94.7-2002.4 主要在欧洲进行,N Eng J Med, 2006,MAGIC 试验结果: 显著降期,未提高R0切除率,* 无病理,MAGIC试验:5年总生存率提高13%!,化疗手术 : 36.3%,手术 : 23%,FFCD-9703试验,1995-2003年,试验设计与MAGIC试验相同 入组对象:
17、可手术胃癌，贲门癌，食管下段腺癌,n=225 化疗方案采用: DDP+5FU 结果:,V. Boige, et al. Asco, 2007, abstr4510,14%,显著的降期效应 - 或可R0 切除率 - 难以获得病理CR 生存率提高13%-14% - 不加放疗, 与美国5-FU + RT(INT0116)结果相当:+10% 支持将术前化疗做为可手术胃癌标准治疗,胃癌围手术期辅助化疗结论,是否需要将放疗（RT）做为辅助治疗的一部分? - II期临床研究: 术前DDP+5FU或紫杉醇+DDP+5FU联合放 疗,pCR率20-30% 未来试验问题 术前化疗+/- RT 手术 术前化疗 手术
18、 术后化疗+/- RT 术前 vs 术后治疗?,胃癌术前辅助治疗的最佳模式?,背景:英国术前化疗是胃癌和低位食管癌的标准治疗 MAGIC 2试验设计 - 3 周期化疗 手术 3 周期化疗 - 化疗方案 :ECX ( 表柔比星, 顺铂, 卡培他滨) + / - Avastin,MAGIC2 试验:正在进行,病理分期能够最准确地选择接受辅助治疗的患者 早期患者避免治疗 转移性患者避免接受局部治疗 胃癌腹腔镜检查: 20%-40% M1 首先获得原发病灶局部控制 避免术前治疗无效的疾病出现进展,术后辅助治疗:理论基础,术后辅助化疗: 尚未得出全球公认的结论 - 多次Meta分析: “slightly
19、” 有意义 - 欧美的试验结果多为阴性:包括DDP+EPI+5FU, DDP+5FU,EPI+5FU/CF/VP16 等方案 - 阳性试验多来自日本,以MMC和口服的氟尿嘧啶类药物为主 * 氟尿嘧啶类药物口服时间1年 - 尚没有全球确认的III期随机试验 * 日本ACTS-GC试验: S-1 vs 观察,胃癌术后辅助治疗,Meta分析23个胃癌术后辅助 化疗试验，4919 例 术后辅助化疗组: 2441 术后观察组: 2478 结果: 3年OS: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4% . (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 ) DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 9
20、5%CI: 0.770.99) 34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 化疗相关性死亡共15人，发生率1.58% 结论: 胃癌根治术后辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率,胃癌辅助化疗最新Meta分析-2008年,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,Sakuramoto S, N Engl J Med. 2007 Nov 1;357(18):1810-20,S1, 80mg/m2, 连4周休2周, 共1年,观察,II/III期胃癌, D2术后, n=1059,日本ACTS-GC试验:胃癌术后 S1
21、 vs 观察,结果: 3年生存提高10%,5年生存率?,设计,胃癌术后同步放化疗 美国标准:INT0116试验, 5-FU/CF+ RT,美国INT0116(SWOG 9008）试验,1991-1998年,在美国进行 胃癌术后:5-FU/CF + RT,已切除的胃癌 (n=556),观察,5-FU/LV:28天 x5周期 + 放疗(于化疗第 23周期),Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,总生存,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,INT 0116 试验的不足之处:淋巴结清扫范围,Macdonald NEJM 345: 725-7
22、30; 2001,更彻底的淋巴结清扫术是否能替代化放疗的效果?,淋巴结清扫范围反映了90年代美国胃癌手术水平,INT0116: 5FU/CF 采用更有效的全身化疗方案? CALGB 80101:美国, 多中心试验, 正在进行之中 - 术后放疗+ 5FU持续静脉输注 - 随机给予全身化疗: ECF vs 5-FU/CF 韩国试验：D2术后同步放化疗的作用,INT 0116 试验的不足之处: 化疗方案的有效性,阳性结果多来自日本,而欧洲的结果多为阴性 - 种族差异? - 手术质量和术式的差异? - 化疗方案的差异? ( 日本以MMC和氟尿嘧啶衍生物为主) - 化疗时间的差异? (日本多1年,欧美6个月) DDP+5FU围手术期化疗有益,但术后辅助治疗阴性 化疗, 放疗或两者兼有? - 术前化疗提高胃癌患者生存结果(MAGIC, FFCD9703) - 术后化疗+ 放疗提高胃癌患者生存结果(美国INT0116),术后辅助化疗的思考,?,?,谢 谢!,