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1、目录,1,2,3,降压、保护残肾功能是降低透析患者CV事件的主要措施,容量/钠盐摄入和RAS激活是透析患者发生高血压的机制,RASI降压保护心肾；足剂量RASI，更多心肾获益,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,近十余年间，中国透析患者数量迅猛增长,Yao Q, et al. Perit Dial Int.2014,34 Suppl 2:S29-30.,总体透析患者数量,腹膜透析患者数量,腹膜透析,总体透析,2000年-2012年中国总体透析和腹膜透析患者增长趋势,300000,250000,200000,150000,100000,50000,0,本演讲稿仅作为疾病知识教育用
2、途，不用于任何产品推广,心脑血管疾病是中国透析患者死亡的首位原因,心血管疾病,感染,多脏器衰竭,恶性肿瘤,31.0%,30%,9.2%,16.1%,2005-01-01至2008-12-31期间复旦大学附属中山医院肾内科血压透析和腹膜透析患者死亡原因分析(死亡例数n=87),超过50%的透析患者死于心脑血管疾病,脑血管疾病,21.8%,6.9%,其他,吕文律, 等. 肾脏病与透析肾移植杂志2010,9(1):36-41.,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,高血压是透析患者发生心脑血管事件的主要因素,透析高血压患者平均动脉压每增加10mmHg，心血管事件风险显著增加,Foley
3、 RN,et al. Kidney Int.1996;49(5):1379-1385.,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,不同流行病学研究均显示， 我国透析患者合并高血压的比例高达85%以上,86.3%1,90.1%2,95.2%3,85.2%4,患病率(%),不同流行病学研究中透析患者的高血压患病率,85%,1. 林静,等. 中华内科杂志.2010;49(7):563-567. 2. 林静,等. 中华肾脏病杂志.2009;25(11):827-833,3. 吕文律,等.肾脏病与透析肾移植杂志.2010;19(1):36-41. 4. 王磊,等. 中国血液净化.2009;8(
4、2):84-87.,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,然而，透析患者服用心血管保护药物的比例并不高,患者比例(%),一个横断面，队列研究，纳入185例血液透析患者，收集患者数据分析,Lisa M M. et al. Can J Cardiol 2006;22(9):755-760,AECI,ARB,抗血小板药物,他汀类,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,此外，残余肾功能降低 显著增加透析患者心血管死亡和总死亡,残余肾功能 ,静态能量 消耗 , 中分子尿毒素去除，如对甲酚,炎症 , 促红细胞生成素生成 贫血,尿素和肌酐清除率,水钠 消除, 磷消除,营养不良,动
5、脉粥样硬化和动脉硬化, 总体死亡和心血管死亡, 生活质量,心肌肥厚 和心衰,血管和瓣膜 钙化,Wang AY, et al. Kidney Int.2006,69(10):1726-1732.,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,定期监测残余肾功能,* KT/V：尿素清除分数；计算公式：(尿尿素氮/血尿素氮)24小时尿量/V V=2.447-0.09516A+0.1704H+0.3362W(男性)； V=-2.097+0.1069H+0.2466W(女性),注：A 为年龄，单位岁；H 为身高，单位cm；W 为体重，单位kg，指理想体重,残余肾功能是 影响腹膜透析患者透析充分性的
6、重要因素,中华人民共和国卫生部. 血液净化标准操作规程(2010版),保证透析充分性的措施,在腹膜透析时，残余肾功能不仅提供小溶质清除，而且在保持液体平衡、磷的控制及清除中分子毒素中也发挥了重要作用 此外，残余肾功能与透析患者血管钙化以及心肌肥厚有关 残余肾功能是影响腹膜透析患者透析充分性的重要因素，应特别注意透析时残余肾功能保护 一旦出现残余肾功能改变，应相应调整透析处方。透析开始后6 个月内，建议每月测定一次KT/V *和肌酐清除率；6 个月后每两个月测定一次，直到残肾KT/V0.1,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,肾科权威指南推荐透析患者治疗策略,1. Clinica
7、l Practice Guidelines for Hemodialysis Adequacy, Update 2006 2. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease,2012 KDIGO CKD 血压管理临床实践指南3,2012 KDIGO CKD 评估与管理临床实践指南2,2006 NKF-K/DOQI血液透析充分性临床实践指南1,2015 KDIGO 血液透析 充分性临床实践指南更新4,3. KDIGO Clinical Pract
8、ice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease 2012 4. KDOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR HEMODIALYSIS ADEQUACY: 2015 UPDATE,建议低残留肾功能的患者(2mL/min)进行每周三次血液透析，单次血液透析至少应维持3 h； 透析期间当患者出现体重过度增长、超滤率过高、血压控制不佳或代谢控制较差时，应考虑增加透析次数或延长透析时间,目录,1,2,3,降压、保护残肾功能是降低透析患者CV事件的主要措施,容量/钠盐摄
9、入和RAS激活是透析患者发生高血压的机制,RASI降压保护心肾；足剂量RASI，更多心肾获益,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,多重因素参与透析患者高血压的发生,多因素干预透析患者的高血压发生机制,K/DOQI Workgroup. Am J Kidney Dis. 2005;45(4 Suppl 3):S1-153.,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,通过超滤减少干重，显著降低透析患者高血压,Agarwal R et al. Hypertension. 2009 Mar;53(3):500-7,纳入高血压血液透析患者，随机分配到超滤组(n=100)和对照组
10、(n=50)，超滤组患者干重不随时间增加，而对照组仅医生随访。主要结果为透析间期动态血压变化,* P0.05, P0.01, P0.001不是组间或组内显著差异,-7.1 (-1.8 to -12.5),周,周,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,超滤速率是血液透析和关键,KDOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR HEMODIALYSIS ADEQUACY: 2015 UPDATE,但是，目前尚没有随机对照试验证实减少血液透析期间的体重增长或降低超滤速率可以改善以患者预后为中心的假说。观测研究表明，透析期间体重增益和高超滤速率与较高的死亡率有关
11、,血液透析的安全性 和耐受性,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,降低超滤速率同时实现血容量 优化控制的重要途径是确保足够的钠平衡,VS,大多数小样本研究表明，低钠透析液与降低血压相关,KDOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR HEMODIALYSIS ADEQUACY: 2015 UPDATE,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,RAS激活参与水钠潴留、SNS调节,RAS激活参与透析患者的高血压发生机制,Ma TK, et al. Br J Pharmacol. 2010, 160(6):1273-92.,动脉血管收缩,高血压
12、,水重吸收,抗利尿激素,直接肾素抑制剂,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,冠脉钙化与动脉粥样硬化在透析患者中发生率高,ILONA KURNATOWSKA, et al. Nephrology (Carlton). 2010 Mar;15(2)_184-9,纳入47例无心血管并发症病史的血液透析患者，利用超声多层螺旋CT测定患者冠脉钙化颈动脉内中膜厚度(CAC-IMT)和动脉粥样硬化斑块的存在和厚度,70.2%的透析患者存在冠脉钙化，平均CAC为1055232, 平均CCA-IMT为 0.960.21 80.1%透析患者存在动脉粥样硬化，平均平均颈动脉动脉粥样斑块厚度为1.61
13、0.8 mm,30,30-399,400-999,1000,冠脉钙化分数(CAC),患者比例(%),本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,RAS激活参与粥样硬化和血管结构重构,危险因素 高血压、高血脂、血脂异常、HHcy,RAAS激活 TGF-&CTGF表达 MMP&TIMP之间不平衡 PPAR-的表达异,血管纤维化,动脉粥样硬化,Hhcy：同型半胱氨酸血症；TGF-：转化生长因子；MMP: 基质金属酶；TIMP：金属蛋白酶组织抑制剂；CTGF：结缔组织生长因子；PPAR：过氧化物酶体增殖物激受体；VSCMs：血管平滑肌细胞；ECM: 细胞外基质,Lan TH et al. Va
14、scular fibrosis in atherosclerosis,VSMCs 生长 迁移 肥大 纤维化,ECM 合成 沉积 降解 ECM大分子改变,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,肾动脉钙化是高血压的高危因素,灰色，未校正；桔色：校正年龄和性别后；绿色，校正年龄、性别和心血管疾病(CVD)的危险因素(RFs)；蓝条，校正年龄、性别，CVD-RFs，腹主动脉钙化得分；红色，校正年龄，性别，CVD-RFs和总f肺肾钙化得分 所有模型中P 0.05,发生高血压的危险比,纳入一所大学附属疾病预防中心的1435例患者，系统性评估血管钙化性动脉粥样硬化的程度,JMatthew A.
15、 Allison, et al. Am Coll Cardiol .2007;50:157883),模型,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,Moody WE, et al. Atherosclerosis. 2012 ;223(1):86-94.,CKD导致RAS激活，并导致高血压,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,小结,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,目录,1,2,3,降压、保护残肾功能是降低透析患者CV事件的主要措施,容量/钠盐摄入和RAS激活是透析患者发生高血压的机制,RASI降压保护心肾；足剂量RASI，更多心肾获益,本演讲稿仅作
16、为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,2005 K/DOQI透析患者CVD临床实践指南,生活方式改变；干体重控制,未达到目标血压(140/90mmHg),选择起始降压药物,无强制性适应症高血压,有强制性适应症高血压,高血压1期 血压140-159/90-99mmHg 首选ACEI或ARB,高血压2期 血压160/100mmHg ACEI或ARB联合CCB,未达到目标血压,添加受体阻滞剂或可乐定,对继发性高血压病因进行检查，对症治疗,选择强制性适应症的降压药物,第一步,第二步,第三步,第四步,ARB和ACEI被证实可预防左室肥厚，是优选的一线降压药物。尤其是ARB方便使用，因为主要经胆汁排泄，
17、不被透析清除，且不良反应发生率低，如咳嗽,2012日本慢性血液透析患者心血管疾病管理指南,指南推荐，RASI为透析患者优选的一线降压药物,1. K/DOQI Workgroup. Am J Kidney Dis.2005;45(4 Suppl 3):S1-153. 2. Hirakata H, et al. Ther Apher Dial.2012,16(5):387-435.,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,RASI，指南推荐的 透析患者保护残余肾功能的重要措施,保护残余肾功能 对于所有每日排尿量100ml的腹膜透析患者，均应积极考虑使用ACEI或ARB，除非有禁忌 (B
18、级),2011年加拿大腹膜透析充分性的临床实践指南与建议1,2006 NKF-K/DOQI血液透析充分性临床实践指南2,保护残余肾功能 对于伴明显残余肾功能且需降压药物治疗的血液透析患者，推荐使用ACEI和/或ARB,1. CANADIAN SOCIETY OF NEPHROLOGY GUIDELINES/RECOMMENDATIONS 2011 2. Clinical Practice Guidelines for Hemodialysis Adequacy, Update 2006,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,与其他降压药物相比， ARB用于透析患者的心血管死亡风险
19、更低,纳入DOPPS和研究中的28,513例透析患者，降压药物包括-受体阻滞剂、ACEI、ARB、外周受体阻滞剂、中枢拮抗剂，血管扩张剂，长效二氢吡啶类钙拮抗剂(CCB)、短效二氢吡啶CCB和非二氢吡啶类CCB，观察患者生存率和各降压药物之间的联系,Lopes AA. et al Nephrol Dial Transplant. 2009 Sep;24(9):2809-16,RR=0.98，P=0.62,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,研究证实，使用ARB或ACEI类药物 1年以上可保护腹膜透析患者残余肾功能,Zhang L, et al. Cochrane Databas
20、e Syst Rev. 2014 Jun 23;6:CD009120.,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,动物实验显示： RASI抑制肾脏组织RAS作用具有剂量依赖效应,评价大鼠在口服不同剂量(0.003-1mg/kg)ACEI1小时后对肾脏组织ACE活性的影响,Johnston CI, et al. J Hypertens 1988;6(suppl 3):S17-S22. Johnston CI, et al. J Hypertens 1989;7(Suppl 5):S11-6.,ACEI剂量(mg/kg),本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,1. Bert
21、ram Pitt,et al. Lancet 2000; 355: 158287. 2. Kenneth Dickstein et al. Lancet 2002; 360: 75260. 3. LIFE Study Group., et al. Lancet. 2002;359(9311):995-1003.,众多研究提示： ARB靶器官保护存在剂量依赖性,4. Cohn JN, et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675 5. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906. 6. Chris
22、topher B Granger et al. Lancet . 2003; 362: 772-776,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,KDOQI 和心衰指南也推荐： ARB应尽可能采用优化剂量,1. KDOQI. Am J Kidney Dis. 2007 Feb;49(2 Suppl 2):S12-154. 2. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.,ARB/ACEI的靶剂量 应尽可能采用剂量范围中的较大剂量,2007 KDOQI糖尿病和慢性肾脏病的临床诊疗指南,ARB小剂量起用，逐步将剂量增至 目标推荐剂量或可耐
23、受的最大剂量,2014 中国心力衰竭诊断和治疗指南,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,354个试验的荟萃分析显示： RASI剂量增加，并不导致不良反应增加,不同剂量ACEI或ARB与安慰剂相比 的不良反应发生率差异(%),占ACEI标准剂量的比例,Law MR, et al. BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1427.,一项纳入354个随机双盲、安慰剂对照研究的荟萃分析，其中40000例患者接受活性药物治疗(包括利尿剂、受体阻滞剂、ACEI、ARB和CCB)，16000例患者接受安慰剂，评估不同剂量下各类药物与安慰剂相比的不良反应发生率差异,占ARB标准
24、剂量的比例,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,ARB通过阻断 血管紧张素II与AT1受体结合抑制RAS过度激活,1. Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14. 2. Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.,血管紧张素I,血管紧张素原,肾素,血管紧张素II,ACE 血管紧张素转换酶,AT1受体,AT2受体,持续表达 通过肾小管介导肾重吸收钠 介导血管收缩、交感神经激活
25、介导细胞生长 抑制血管内皮功能 平滑肌增殖 刺激结缔组织沉积 促进低密度脂蛋白转运,主要在应激或损伤状态下表达 介导血管舒张 (?) 抑制细胞增殖 介导细胞分化 介导组织再生，凋亡,ARB,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,不仅使AT2受体不被阻断 而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体被激活 在对AT1受体亲和力相同的情况下，选择性越高，对AT2受体的激活越多,Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,高选择性的概念,AT2 激活所产生的有益作用提示：对AT1 受体的选
26、择性阻断程度会影响ARB 治疗的获益。对受体选择性越高的药物，产生的有益作用就越多,高选择性的优势,AT1/AT2受体选择性或许是不同ARB最重要的区别,AT1/AT2受体选择性影响ARB治疗的获益程度,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,各ARB对AT1受体选择性的差异,对AT1/AT2受体的选择性,ARB1,ARB3,ARB4,ARB5,ARB6,更有效阻断AT1受体介导的病理作用 更有效促进AT2受体介导的保护作用,Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14. 奥美沙坦说明书,ARB2,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,总结,透析患者数量迅猛增长，且死亡率高，心脑血管疾病是透析患者死亡的首要原因 指南推荐透析患者治疗策略为控制血压，保护残肾功能，以达到降低CV事件和死亡率的目的 容量/干体重、超滤速率和钠平衡均可引发透析患者高血压；动脉结构改变，肾病是透析患者发生高血压的危险因素； RAS激活参与上述过程 RASI治疗显著降低透析患者CV死亡，保护患者残肾功能和心脏功能；众多研究证实，ARB靶器官保护存在剂量依赖性和受体选择性，优化剂量RASI提供更好心肾保护,本演讲稿仅作为疾病知识教育用途，不用于任何产品推广,