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1、1,基因突变（gene mutation）: 在生物进化过程中，由于生物体内外环境多种因素的影响，使遗传物质的结构改变而引起遗传信息的改变，均可称为突变。 从分子水平来看，突变主要表现为DNA分子上碱基的改变。 在复制过程中发生的DNA突变称为DNA损伤（DNA damage）。,P68,2,突变的意义,（一）突变是进化、分化的分子基础。 （二）只有基因型改变，而无可察觉表型改变的 突变（基因多态性：用于描述个体之间的 基因型差别现象）。 （三）致死性的突变（利用此特性消灭有害病原 体）。 （四）突变是某些疾病的发病基础。,P69,3,第一节 多种因素可引起DNA损伤并具有各自的机制,4,一、
2、引起DNA 损伤的因素,自发突变： 频率：10-9,诱变因素,病毒等,P70,5,（一）DNA 的自发性损伤,P70,1、DNA的复制错误,6,（二）环境造成的DNA 损伤,P70,1、紫外线引起的DNA损伤,胸腺嘧啶二聚体 DNA之间交联 DNA与蛋白质交联 DNA链断裂,7,2、电离辐射引起DNA损伤,8,3、烷化剂引起DNA损伤,9,4、碱基类似物、修饰剂引起碱基对的改变,（1）碱基类似物用作促突变剂或抗癌药物,5-氟尿嘧啶（5-FU）、5-溴尿嘧啶（5-BU）、2-氨基腺嘌呤（2-AP）。,（2）某些化学物质能专一修饰DNA链上碱基,亚硝酸盐：使C脱氨变成U，经复制使G-CA-T 羟胺
3、：使T脱甲基变成C，结果A-T G-C 黄曲霉素B：专一攻击DNA上碱基，导致序列变化,这些均为诱发突变的化学诱变剂或致癌剂,10,二、DNA 损伤的类型,单点突变、多点突变 转换、颠换,链内共价交联 链间共价交联,电离辐射、某些化学试剂使链内磷酸二酯键断裂,单个碱基、多个碱基、一段序列的插入或缺失,DNA分子内发生较大片段的交换。,P69,11,第二节 DNA损伤修复机制是遗传保守性的重要保障,12,DNA损伤修复：对已发生分子改变的DNA进行补偿措 施，使其回复为原有的天然状态。,DNA损伤 修复的主要机制,（一）光修复 （二）切除修复 （三）重组修复 （四）SOS修复,13,一、某些DN
4、A 损伤可以直接修复,1、二聚体可被光复活酶直接修复（光修复）,UV,紫外线照射可引起核酸链上相邻的两个胸腺嘧啶形成二聚体TT。 光修复过程是通过光复活酶催化而完成的，需 300 600 nm波长照射激活。,嘧啶二聚体的形成与解聚,P71,14,2、DNA断裂口可以直接修复,在5-P端和3-OH端未受损伤情况下，连接酶能直接修复因电离辐射等因素造成的DNA断裂口 。,3、烷基化碱基可以直接修复,大肠杆菌中有一种Ada酶，能将烷基不可逆地转移到自身，从而修复甲基化碱基和甲基化的磷酸二酯键，同时其自身失活 。,15,二、切除修复(excision repair)是常见的修复方式,定义 在有关酶和蛋
5、白质的作用下，去除DNA链的损伤部分，用执行修复功能的DNA聚合酶催化dNTP聚合而填补缺口，最后用连接酶将修复过的链与无损伤的链两端连接起来。是细胞内最重要和有效的修复机制，主要由DNA-pol和连接酶完成。,P71,16,1、单个核苷酸的切除修复,特定的DNA糖苷酶识别并切除受损碱基 AP核酸内切酶识别裸露脱氧核糖上的AP位点（apurinic and apyrimidinic sites,无嘌呤和无嘧啶位点）,在该位点5端切开，核酸外切酶从5 3方向切除脱氧核糖残基。 由DNA聚合酶和连接酶修复缺口,17,2、核苷酸片段切除修复,原核生物参与切除修复的酶及蛋白质,UvrA 、UvrB(辨
6、认和结合DNA损伤部位) UvrC(去除损伤链) pol(填补空隙) DNA连接酶(连接缺口),真核生物除去损伤链：XP蛋白,18,E.coli切除修复方式,切除修复过程（E.coli）：,19,三、重组修复(recombination repairing),当DNA分子的损伤面较大时，来不及修复完善就进行复制，损伤部位因无模板指引，复制的新子链会出现缺口。 重组蛋白RecA将另一股健康的母链与缺口部分进行交换，以填补缺口。 健康的母链产生的缺口由pol I和连接酶复原。 原有的损伤仍存在，但随着多次复制，损伤的比例越占越少。,P71,20,重组修复,21,四、SOS修复,SOS是国际海难信号
7、，在此用以表示应急性的复制方式。 除了需要复制、修复的酶系统外，还需重组蛋白RecA及调控蛋白LexA（抑制与SOS修复有关的基因表达）。 机制：DNA严重受损时，RecA作为蛋白水解酶使LexA蛋白水解，从而解除与SOS修复有关的基因的抑制，修复酶系大量表达。,P71,22,SOS修复系统对碱基的识别、选择能力差，是以牺牲复制的准确性而换取细胞的生存，使DNA保留的错误会较多，从而引起广泛、长期的突变。这是SOS修复的主要特点。人类细胞中尚未发现这种修复系统。,P71,23,五、细胞周期检查点控制是真核生物 诱导修复的主要机制,真核细胞有复杂的控制体系，DNA受损时，往往无法依靠单纯的修复机
8、制进行修复，需要通过细胞周期检查点控制(checkpoint control,又称关卡控制）来对DNA损伤作出应答。,细胞周期检查点控制机制最早在酵母细胞中发现,24,第三节 DNA损伤、修复 与人类疾病,P72,25,一、核苷酸切除修复与着色性干皮病,P72,着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP） 无法修复紫外线造成的损伤,核苷酸切除修复相关基因： XPA、B、C、D、E、F、G 其中任何一个基因突变都可以引起XP病。,细胞融合实验发现：来自于不同患者的皮肤成纤维细胞对紫外线损伤的修复有互补作用，甚至可以使核苷酸切除修复能力恢复正常。,26,二、错配修复与遗传性非息
9、肉型结肠癌,P72,HNPCC是最常见的遗传性肿瘤之一，是常染色体显性遗传疾病，其癌瘤细胞常表现出微卫星DNA的不稳定性，长度较正常细胞或长或短。 微卫星DNA的不稳定性在多个位点存在，可以作为错配修复功能缺陷的标志。 HNPCC家族中表型正常者，其错配修复基因只有一个拷贝失活，有较高肿瘤易发性。当基因的第二个拷贝失活时，错配修复能力丧失，导致高突变表型出现。修复能力的降低使其无法修复癌基因、抑癌基因关键部位的突变，有利于细胞恶性生长。,27,三、转录偶联修复与Cockayne综合征（CS）,P72,转录偶联修复（transcription-coupled repair,TCR） 1982年提
10、出。转录过程有利于DNA损伤修复的进行，基本转录因子(TFH)是转录启动所必需的，也是参加核苷酸切除修复不可缺少的蛋白质因子。修复与转录过程的偶联通过转录修复偶联因子(transcription repair coupling factor,TRCF)来实现的。 若TRCF基因发生突变，损伤的DNA在被修复以后，不能继续进行转录，从而导致病变。,28,Cockayne综合征（CS）,P72,常染色体隐性遗传疾，病变涉及多个系统，但皮肤癌易患率很低，有别于XP。,CS由两组基因突变引起： CS-A,CS-B/ERCC6 基因突变，患者表现典型CS症状 XPB，XPD或XPG 基因突变，患者表现XP-CS症状,29,四、线粒体DNA修复与衰老,P72,线粒体：真核细胞重要的细胞器 氧化磷酸化，动力工厂 产生氧自由基 若不能及时清除，会损伤DNA,研究发现，35岁以上成人心肌细胞逐渐会出现线粒体DNA片段丢失现象，在其他组织中也存在，随年龄增长更为明显。,30,Thank You !,