2018年倍他受体在心血管的应用-文档资料.ppt

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1、关于受体阻滞剂,临床第一个 受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者James W Black 1988年因提出受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖。,关于受体阻滞剂,1988年诺贝尔奖金委员会授奖给JAMES BLACK，推重他的工作 “是发现毛地黄以来200年间治疗心脏疾病药物的最大突破”。,关于受体阻滞剂,多种严重而常见的心血管疾病：急性心肌梗死、心力衰竭、高血压等均存在着明显或严重的交感神经的激活。 b受体阻滞剂则能竞争性的与b受体结合，逆转交感神经的过度激活，而对这些心血管病给予降压、抗心肌缺血等有效的治疗，降低了这些严

2、重疾病的心血管事件、猝死和死亡率。,机体交感神经作用途径,机体交感神经作用通过两个途径实现的： 通过肾上腺，分泌肾上腺素 交感神经末梢分泌去甲肾上腺素 这两类神经递质与 和受体结合发挥交感神经作用,关于受体阻滞剂,心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2受体，其中1受体占75%， 2受体占25%。 1受体兴奋加强心肌收缩力，心率增快，房室传导加速。 2受体主要分布于平滑肌（血管、支气管、泌尿生殖道、消化道）作用使平滑肌舒张。 1受体主要在心脏，阻断后心肌收缩力下降，使心率、房室传导减慢 2受体主要在血管，阻断后血管收缩，支气管平滑肌收缩。,-受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的机理,肾上

3、腺素能受体通路过度的激活对心脏有害。 人体衰竭心脏去甲状腺素（NE）的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。 体外试验证明，NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因的再表达；NE作用-受体刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成。 成年大鼠心脏细胞培养模型显示，NE通过1-受体通路使心脏细胞凋亡。 慢性-受体阻断可防止心脏病的发展。,常用于心力衰竭的-受体阻滞剂,目前有证据用于心力衰竭的-受体阻滞剂有选择性1-受体阻滞剂,如美托洛尔、比索洛尔，兼有1、2和1受体阻滞作用的制剂，如卡维地洛、布新洛尔（BUCINDOLOL）,临床试验结果,1、美托洛尔： MERIT-HF共入选3991例缺血性或非缺血性心脏病、NYHA心功

4、能-级患者，平均随访18个月。 心血管死亡率降低38%，心力衰竭引起的死亡率降低49%，特别是猝死下降了41%，由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34%而提前结束试验。,临床试验结果,2、比索洛尔： CIBIS入选2647例缺血性或非缺血性心脏病伴中、重度心力衰竭（主要是NYHA心功能级）。比索洛尔最大剂量10mg/d，平均随访16个月。 任何原因的住院率降低20%，心力衰竭恶化的住院率降低36%，猝死率降低44%。总死亡率降低34%，由于上述结果，本试验也提前结束。,临床试验结果,3、卡维地洛： US卡维地洛试验由四项试验组成，共入选1094例缺血性或非缺血性心脏病患者。其中3、4项试验均

5、未能达到预定的主要终点，即改善运动耐量，但均降低死亡和住院的复合危险性（二级终点），有关死亡率的综合分析，卡维地洛组降低死亡危险性65%，因而提前结束试验。,临床试验结果,4、布新洛尔： BEST试验，共入选2708例NYHA心功能、级心力衰竭患者，以NYHA为主（占92%）。 二级终点心血管死亡率降低14%，心力衰竭的住院率降低22%。降低死亡率10%，但未达到统计学差异。由于总死亡率无显著降低而提前结束。,临床试验结果,截至目前，已有20个以上随机对照试验，超过10000例心力衰竭患者应用-受体阻滞剂治疗。所有入选患者为收缩功能障碍（LVEF45%）。NYHA心功能为、级。 结果均显示，长

6、期治疗慢性心力衰竭，能改善临床情况、左室功能、降低死亡率和住院率。这些试验都是在应用ACEI和利尿剂的基础上加用-受体阻滞剂,-受体阻滞剂在心力衰竭应用重点,所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能、级患者，LVEF40%，病情稳定者，均必须应用-受体阻滞，除非有禁忌症或不能耐受。 应告知患者： 症状改善常在治疗2-3月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。 不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期治疗,-受体阻滞剂在心力衰竭应用重点,-受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者，包括难治性心力衰竭需静脉给药者。 NYHA心功能级心力衰竭患者，需待病情稳定（4天内未静脉用药；已无体液潴

7、留并体重恒定）后，在严密监护下有专科医师指导使用。 应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用-受体阻滞剂，地高辛亦可使用。,-受体阻滞剂的禁忌症,支气管痉挛性疾病 心动过缓（心率60次/min） 二度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器） 有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能用,-受体阻滞的起始和维持治疗,起始治疗前患者已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。 -受体阻滞剂必须从小剂量开始（美托洛尔12.5mg/d，卡维地洛3.125mg，2次/d）。每2-4周剂量加倍。达最大耐用受量或目标剂量后长期维持。 不按照患者的治疗反应来确定剂量。,-受体阻滞剂应用时的监测,低血压：特别是有

8、-受体阻滞剂作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的24-48小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与-受体阻滞剂在每日不同时间应用，一般不将利尿剂减量。 液体潴留和心力衰竭恶化：常在起始治疗3-5天体重增加，如不处理，1-2周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。 心动过缓和房室阻滞：与-受体阻滞剂剂量大小成正比，如心率55次/min，或出现二、三度房室传导阻滞，应将-受体阻滞剂减量或停用。,-受体阻滞剂治疗高血压,-受体阻滞剂降压安全有效，价格便宜。单用一般能使收缩压下降1520mmHg。 可与利尿剂、钙拮抗剂及受体阻滞剂联合应用。 对于有支气管肺部阻

9、塞性疾患及周围血管病的病人，受体阻断剂应避免。,-受体阻滞剂治疗高血压机制,机制仍未完全明了，可能涉及中枢神经系统，抑制交感神经活性，肾素血管紧张素系统，血浆容量，血管扩张，前列环素，钙、心钠素及压力感受器的重新调整等。 无内源性拟交感活性（ISA）的降压效应是由于降低心脏排血量而不是降低周围血管阻力。 具有血管扩张作用的-受体阻滞剂（即在阻断受体的同时，具有一定的受体阻断作用）如卡维洛尔降压作用则好于传统的-受体阻滞剂。 具有中高度ISA的制剂如扎莫特罗（Xamoterol）降低心排血量的作用则较弱。 非选择性-受体阻滞剂阻滞2受体导致周围血管阻力升高（不能对抗受体的血管收缩作用），在降血压

10、作用上较1选择性阻断剂的效果差。,-受体阻滞剂治疗高血压作用过程,既往认为-受体阻滞剂生效时间较慢，需几周或几月，但近年用24小时动态血压监测证明如口服普萘洛尔在90分钟内即有明显血压下降。 大多数制剂的充分作用在1-2天之内即出现，而在停药后，（短期治疗）大约2周左右血压恢复到基线水平,受体阻断剂临床应用的选择,血浆肾素活性（PRA）增高的病人应用-受体阻滞剂的效果最好，随年龄增长血浆肾素活性下降，对老年高血压患者-受体阻滞剂的效果较差。 血压取决于心排血量、血容量及周围血管阻力。因此，有中高度ISA的受体阻断剂对心排血量下降较小，其降血压效果亦较差。 从理论上降压效应以无ISA的高度1选择

11、性受体阻断剂最有效，比索洛尔（康可，博苏）就符合这个特点。,常用的受体阻断剂,-受体阻滞剂联合用药治疗高血压,在控制安静情况下血压方面， -受体阻滞剂的降压效应与利尿剂、钙拮抗剂、受体阻滞剂及ACEI同样有效，但控制运动情况下的血压，优于其他制剂。 据某些报导， -受体阻滞剂与ACEI联用，其效应不很满意，可能由于这两类药物在降血压机制上有共同之处，即作用于肾素血管紧张素系统的同一水平。 通常-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂联用，可以增加降压效应而且可以减少彼此的副作用。,-受体阻滞剂的副作用,常见副作用 疲劳的发生率约10-20%，在非选择性受体阻断剂中更为常见。肢体寒冷的发生率为10-20

12、%，在寒冷季节尤其易恶化，但这种反应在有ISA的受体阻断剂较少见。在心功能不全及心脏传导系统功能障碍的患者可引起或加重心力衰竭和传导阻滞。 不常见的副作用 各种-受体阻滞剂都可能在哮喘患者发生支气管痉挛，但选择性越差可能性也越大。也可有胃肠不适、闪烁及视觉盲点等。 少见的副作用 肌肉痉挛及血浆CPK水平增高、皮疹、过敏、细微肌肉颤动，应用-受体阻滞剂也可发生首剂综合征和停药综合征。,受体阻滞剂治疗心律失常,CAST试验的结果使I 类抗心律失常药物的应用受到质疑，而亚组分析却显示了b 受体阻滞剂的优越。 恶性心律失常或有严重的心血管疾病伴发，存在着交感系统的激活，或不伴有器质性心脏病，属于原发性

13、心电疾病，也存在着交感系统的激活。无疑，b 受体阻滞剂能有效的治疗这些心律失常。 b 受体阻滞剂有广谱作用，而致心律失常副作用较小,因此已逐渐成为理想的一线抗心律失常药物,受体阻滞剂治疗心律失常的机制, 受体阻滞剂抗心律失常作用机制 1）阻滞受体 主要甚至唯一 电生理：抑制兴奋性、传导性 预防缺血：降低自律性、抑折返机制 2）膜稳定作用 局部麻醉奎尼丁样作用： 抑制兴奋性 延长不应期 延迟传导 3）特殊药理作用 1 选择性：内在拟交感作用（似乎不是抗心律失常作用）,心肌梗死后阻滞剂的长期治疗 无内源拟交感神经活性的药物才能降低死亡率,-阻滞剂组 安慰剂组 P值 无ISA活性药物 469/620

14、4（7.6%） 604/5753（10.5%） 0.0001 有ISA活性药物 358/4248（8.4%） 382/4107（9.3%） NS 有ISA活性药物主要为普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。 无ISA活性药物主要为美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。,国内常用的受体阻滞剂,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,1、静脉注射受体阻滞剂 国内应用的静脉受体阻滞剂 短效：艾司洛尔(Esmolol) 长效：美托洛尔（Metoprolol） 与口服给药比较，静脉给药的特点 1）起效快 2）疗效明确 3）可反复给药 4）半衰期短 5）获得较为完全的受体阻滞作用,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,艾司洛

15、尔(Esmolol)药代动力学 起效时间：5 min，出现窦性心率减慢 达峰时间：5 min 清除半衰期：9 min 作用维持时间：10min作用迅速降低,2030min作用消失 停药后24小时内88以上的药物以无活性的酸性代谢产物形式由尿排出,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,艾司洛尔(Esmolol)给药方法 每支2.5g/10ml，500ml稀释2支 负荷量：1分钟内 0.5mg/kg 维持量：按50g/kg/min的速度静脉滴注4min， 必要时滴速可增加至300g/kg/min,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,艾司洛尔(Esmolol)适应证 1）急性的、快速性（室上性及室性）心律失常

16、 2）围手术期的室上速、窦速 3）围手术期的高血压急症,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,美托洛尔（Metoprolol）药代动力学 起效时间：2 min 达峰时间：15 min 作用衰减时间：1 小时 持续时间：46 小时,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,美托洛尔（Metoprolol）给药方法 1）剂量：510mg 2）方法：首剂5mg，5min 缓慢推注；需要时间隔5min再次缓慢推注5mg 少数情况时，可再加用5mg 3）作用时间：46小时，因此原则上不需要静脉维持,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,美托洛尔（Metoprolol）作用 减慢房颤和室上速的心室率 预防室颤，减少猝死的发生

17、减少心肌耗氧，挽救缺血心肌，缩小梗死面积,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,美托洛尔（Metoprolol）适应证 心室率较快的房颤、房扑以及室上速，对二尖瓣狭窄的快速性心律失常缓解肺淤血更为有效 急性心肌梗死 不稳定型心绞痛 围手术期中的应用 中和促心律失常作用 夹层动脉瘤 外伤性脑水肿 预防拔管后心动过速,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,2、口服b阻滞剂 氨酰心安（阿替洛尔，Atenolol） 药代动力学 生物利用度：50%60% 达峰时间：24小时 半衰期： 68小时 服用方法：25100mg，Bid 主要作用： 窦房结：窦性心律下降20% 房室结房室传导时间延长15%20%，心电图PR间

18、期延长,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,美多心安（Metoprolol） 又称美托洛尔，倍他乐克，选择性b1受体阻滞剂 药代动力学 生物利用度：50% 起效时间：0.51小时 达峰时间：12小时 半衰期： 36小时 服用方法：50100mg，Bid，缓释剂200mg，Qd 作用：与氨酰心安相同,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,比索洛尔（Bioprolol） 高选择性b1受体阻滞剂，即康可、博苏 药代动力学 生物利用度：85% 达峰时间：23小时 半衰期： 1012小时 服用方法：2.510mg，Qd,受体阻滞剂治疗心律失常使用方法,口服b受体阻滞剂的选择 美托洛尔：脂溶性，吸收快而完全 阿替洛

19、尔：水溶性 比索洛尔：高选择性b1受体阻滞剂,受体阻滞剂治疗心律失常谱广,1、多种危重、常见的心血管病存在交感神经激活，b受体阻滞剂治疗有效 2、多种危重心律失常与交感神经激活相关，与缺血相关，治疗有效，降低猝死 3、 b受体阻滞剂对离子通道作用广泛，治疗心律失常谱广,治疗心肌病,1975年，瑞典学者发现-受体阻滞剂可以改善扩张性心肌病患者的心功能。大量临床试验表明，美托洛尔改善心功能方面优于ACEI，且可使左室舒张末期内径明显缩小。 第三代的卡维地洛及布新洛尔疗效更优于美托洛尔。 对于肥厚性心肌病（HCM），-受体阻滞剂可改善临床症状，提高运动耐量，但不能预防猝死。 很多学者主张，对无症状的

20、高危青年人群宜用-受体阻滞剂预防治疗。,治疗心绞痛机理,通过阻滞受体，拮抗儿茶酚胺的作用而使心率减慢，心脏收缩力减弱，降低心肌氧耗 阻滞剂尚有使非缺血区血液向缺血区再分布的效应，使缺血心肌血供得到改善。,常用的心绞痛药物,硝酸酯类 受体阻滞剂 钙通道阻滞剂,联合使用抗心绞痛,硝酸酯类和阻滞剂：硝酸酯类可减少阻滞剂引起的心脏扩大，而后者可对抗硝酸酯类引起的反射性心动过速。 硝酸酯类与钙阻滞剂联用：硝酸酯类以与地尔硫(合心爽)合用为主，因为地尔硫对心肌和房室结有较强的抑制作用，故可减慢心率，可对抗硝酸酯类引起的反射性心动过速。而心痛定具有反射性刺激交感神经活性的作用，与心痛定联用有时可能加重头痛、

21、面红及反射性心动过速，故应引起重视。 阻滞剂与钙阻滞剂联用：应特别慎重，钙阻滞剂异搏定和阻滞剂同时静脉输注，可引起严重心脏阻滞甚至心脏停搏，明显抑制心功能，因此禁止使用。口服联用也不可取。钙阻滞剂地尔硫与阻滞剂口服联用常可耐受，但联用时抑制心功能和加重心脏阻滞的副反应不容忽视。钙阻滞剂心痛定与阻滞剂临床上常常联合使用，因为阻滞剂可以减少心痛定引起的反射性心动过速。 如果“二联”用药控制心绞痛效果不佳时，可采用“三联”用药，即三类药物联合使用。,治疗心肌梗塞,-受体阻滞剂是目前惟一被证明能降低AMI后心律失常事件、心肌缺血事件、再梗死及猝死率的药物，只要无禁忌症，目前主张早期给予-受体阻滞剂治疗

22、急性心肌梗塞。 有学者认为早期应用（小于46小时）可缩小梗死范围，减轻疼痛，抑制心律失常，降低猝死率，成为急性抢救治疗的重要组成部分。 早期24小时内给予静脉制剂美托洛尔可降低心血管事件发生率和死亡率，其试验结果中国第二项急性心肌梗塞临床治疗研究中英国际合作课题，将于2005年揭晓。 还有研究认为，只有脂溶性-受体阻滞剂（倍他乐克及卡洛维尔）可减低猝死率。临床证明，早期使用-受体阻滞剂后，ST段抬高的导联数目明显减少和心肌酶水平降低。,治疗心肌梗塞,早期多主张静脉给药，以后视病情改为口服。静脉给药应在每次注射前后检查心率、血压及心电图。 如出现心率小于50次/分钟，度AVB或PR间期大于0.2

23、4秒，收缩压小于100毫米汞柱，或肺部湿罗音大于三分之一肺野及肺楔嵌压大于20毫米汞柱时，应立即停药。,治疗心肌梗塞,以下四种情况迫切需要: 急性心梗后早期给药(2-4小时内最好)； 心梗出现心动过速、高血压尤其是收缩压高； 急性心梗后反复发作缺血疼痛、心肌酶显著增高； 急性心梗合并房颤伴快速心室率。,治疗心肌梗塞,用药方法:缓慢静脉注射(2-3分钟)美托洛尔5 mg,2-5分钟重复,共三次,总量15 mg。 每次注射后需观察心率血压，如果心率血压下降,停用15分钟后改为口服,50 mg /次,每6小时一次,48小时后改为100 mg /次，每日2次。,静脉美托洛尔缓解心梗胸痛,受体阻滞剂 （

24、美托洛尔）与吗啡具有同样缓解急性心肌梗死患者胸痛的作用 受体阻滞剂是通过减轻心肌缺血间接缓解疼痛 在减轻急性心肌梗塞胸痛方面美托洛尔是第一选择 不能缓解可以联合使用吗啡,阻滞剂他汀类药物减少心梗后心衰死亡率,挪威奥斯陆大学Hognestad医师和同事分析了Optimaal研究中例AMI病人心血管和所有原因死亡率。共有例（）病人接受他汀类和阻滞剂，例（）仅接受他汀类药物，例（）仅接受阻滞剂，例（）未接受任何一种药物（对照组）。平均随访年。在随访期间，总共死亡例，例再次发生心梗。 研究者校正危险因素后发现，与对照组相比，单纯他汀类组死亡率下降；单纯阻滞剂组死亡率下降；二者联合治疗组下降。 根据上述

25、结果，研究者认为早期给予AMI并发心衰的病人他汀类和阻滞剂治疗，可减少残疾率和死亡率。,注意事项,长期服用无内在拟交感神经作用（ISA）的-阻滞剂可使效应细胞上的-受体数目上调，因长期用药后与儿茶酚胺接合的受体减少，而有效的受体数目确增加，一旦突然撤除-阻滞剂，增加的-受体必将增加与内源性儿茶酚胺的结合，呈现过度反应。 有的患者出现不稳定性心绞痛，甚至发生急性心肌梗死，称为-阻滞剂撤药综合征。 故在停减这类-阻滞剂时应逐渐减量至完全停用。,注意事项,虽然阻滞剂对心力衰竭的益处已得到大规模临床试验的证实，阻滞剂应用仍明显不足。 主要原因是，开始用药和剂量递增期调整剂量较复杂，医师担心患者不能耐受

26、，开始用药时心衰加重，其有益作用出现延迟。 但从评价药物耐受性的大指标（不良事件、永久终止治疗、平均使用剂量、达靶剂量的百分数）综合考虑，阻滞剂在心衰中的应用是安全的。 试验中，开始用药个月以内，阻滞剂组停药率略高于安慰剂组，个月以后则低于安慰剂组。应提高阻滞剂在心衰中的应用。 同时在心梗的治疗同样存在不足特别是早期应用方面,中医药研究概况,人体内存在着控制内脏功能活动的双向 信息 控制系统 体内交感信息控制系统 体内副交感信息控制系统,中医药研究,交感信控系统，促进和加强机体主要的功能活动，提高大脑皮层及皮层下中抠的兴奋性，提高分解代谢、能量代谢、心肌收缩力、心率，升高血压，降低痛阈和惊厥值

27、。故属阳，为人体之阳气。 副交感信控系统，抑制和减弱机体主要的功能活动，降低大脑皮层及皮层下中枢兴奋性、分解代谢、能量代谢、心肌收缩力、心率、血压，提高痛阈和惊厥值。故属阴，为人体之阴气。,中医药研究,体内交感和体内副交感双向信控系统对内脏功能活动的控制作用基本上是相反的，它们之间的关系主要是交互抑制的（阴阳对立），但也有交互兴奋的一面（阴阳互根）。,中医药研究,体内副交感信控系统功能正常，而体内交感信控系统功能异常亢进实热证（阳亢） 体内交感信控系统功能正常，而体内副交感信控系统功能异常亢进实寒证（阴盛）,中医药研究,实热证（阳亢）脉洪数实 、精神烦躁不安多言、自觉发热恶热喜凉喜冷饮、身热肢

28、温、口干舌燥、口渴、面色潮红、舌质红唇红目赤、呼吸急促、痰涕粘稠、大便秘结、小便赤短交感神经动能亢奋表现 实寒证（阴盛）脉迟或紧 、精神静而少言、自觉恶寒喜暖、四肢欠温、口舌润滑多涎、口不渴、面色苍白 、舌质淡口淡、呼吸气喘、痰涕清稀而量多、肠鸣腹泻腹痛、小便清长 副交感神经亢奋表现,中医药研究,总结清热方药具有如下现代药理作用： 镇静中枢神经； 降低体内交感神经兴奋性； 降低交感一肾上腺髓质系统功能； 兴奋副交感神经； 抑制下丘脑垂体一肾上腺皮质系统功能，也可以增强下丘脑一 垂体一肾上腺皮质系统功能； 提高中缝核5-HT系统功能，从而使脑内5-HT含量及痛阈和惊厥值升高，中抠抑制过程增强； 降低能量代谢，降低体温，解热； 既可抑制心脏，也可兴奋心脏（强心）； 降低心率； 降低血压； 扩张外周血管。,清热和祛寒方药的药理作用与体内交感和体内副交感双向信息控制系统相对照,清热和祛寒方药对体内交惑和体内副交感双向信控系统的现代药理作用正好是相反的。 清热药物可以降低体内交感信控系统功能，提高体内副交感信控系统功能； 祛寒药物可以降低体内副交感信控系统功能，提高体内交感信控系统功能。 由此提示 热证（阳胜于阴）是体内交感信控系统功能异常占优势，寒证（阴胜于阳）是体内副交感信控系统功能占优势 清热药物具有类似的-受体阻滞剂的作用。,祝大家 工作顺利、身体健康！,