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1、嘧啶核苷酸的组成,P 磷酸,D 2,M 1,T 3,C 胞嘧啶,U 尿嘧啶,T胸腺嘧啶,d 脱氧,dTMP 单（1）磷酸脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸,设计药物应优先选择C,嘧啶核苷酸的结构,设计药物应优先选择U,临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些？设计这些药物的生物学依据是什么？,嘧啶核苷酸代谢,嘧啶类抗代谢药物,嘧啶核苷酸的代谢,本部分内容来自生物化学课本,生物合成,分解代谢,1.嘧啶合成的元素来源,谷氨酰胺Gln,天冬氨酸Asp,3,1,6,5,4,1.1尿嘧啶核苷酸的合成,谷氨酸Glu,1.2 胞嘧啶核苷酸的合成,UDP,UTP,1.3 dTMP或TMP的生成,是在一磷酸水平上进行的。,胸腺嘧啶
2、合成酶（TS）,2.嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶类抗代谢药物,参考书籍：药物化学、药理学、生物化学、实用肿瘤内科学、肿瘤药物治疗学,抗代谢类抗肿瘤药的定义,通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行不能正常的增殖，而发生死亡。,嘧啶类抗肿瘤药物,1.尿嘧啶：较多,胸腺嘧啶：暂无,2.胞
3、嘧啶：阿糖胞苷，吉西他滨，卡培他滨,1. 氟尿嘧啶类抗代谢物,5-氟尿嘧啶 结构,氟尿嘧啶,C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。,1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。,5-FU体内过程,二氢尿嘧啶脱氢酶（dihedrouridine dehydrogenase DPD）,胸腺嘧啶合成酶（TS）,5-氟二氢尿嘧啶（DHFU）,氟尿嘧啶核苷（FUR）,氟尿嘧啶脱氧核苷（FUDR）,胸苷磷酸化酶（TP）,Daniel B. Longley, D. Paul Harkin & Pat
4、rick G. Johnston 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies Nature Reviews Cancer,2003， 330-338,氟尿嘧啶作用机制体内正常过程,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂,氟尿嘧啶作用机制5-FU参与过程,作用机制机制小结-DNA,5FU在体内先转变为氟尿嘧啶核苷（5FUR）及氟尿嘧啶脱氧核苷（5-FUdR），它们进一步转变为相应的一 、二、三磷酸核苷和脱氧核苷（5-FUdRP）。5-FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶（Thmidylate syn
5、thetase，TS）活力，从而阻断dUMP甲基化形成dTMP的过程，产生“无胸腺嘧啶死亡（thamihe-less death）”，使细胞增殖停止于S期（DNA合成期）而死亡。,作用机制机制小结-RNA,5-FU在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并以伪代谢物的身份参与RNA的合成，从而干扰RNA的正常生理功能。RNA中以rRNA含量最多，5-FU参与RNA合成后，即可抑制内切酶催化反应，使rRNA前体物45S不能转变为正常的28S及成熟的18S产物，mRNA的功能（包括转录及翻译功能）亦均受到干扰 。,核糖体RNA-rRNA,代谢,5-FU在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢酶（dihedrou
6、ridine dehydrogenase）首先代谢为5-氟二氢尿嘧啶（5-fluoro-dihydrouracil），而后进一步代谢为-氟-丙氨酸(-fuoro-alanine）、尿素及CO2（6080）。5-FU进入人体内后主要经肝脏代谢分解，其主要代谢产物为尿素。,适应症,本品适用于乳腺癌、消化道癌肿（包括原发性和转移性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌）、卵巢癌和原发性支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗； 用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌； 可用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗； 头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗；,注射用氟尿嘧啶说明书：海南普利制药,联合用药 FOLFOX4 and mFO
7、LFOX6,FOLFOX4方案：第1天：静脉滴入L-OHP 85 mg/m2 ，2 h；第1、2天：静脉滴入亚叶酸钙 200 mg/m2, 2 h且在每次注射后立即静脉推注5-Fu 400 mg/m2；第1、2天：5-Fu推注完毕后持续静滴5-Fu 600 mg/m2，22h；每2周重复。 FOLFOX6方案：第1天：静脉滴入奥沙利铂 100 mg/m2，4 h；静滴亚叶酸钙 400 mg/m2， 2 h；滴完后，立即静脉推注5-Fu 400 mgm2；最后持续静滴5-Fu 2400 mg/m2共46h。每2周重复。 2-3 mFOLFOX6方案：用药方法奥沙利铂(OXA)85 mg/m2，d
8、1，静滴2 h；亚叶酸钙200 mg/m2，d1，静滴2 h；氟脲嘧啶(5-Fu)400 mg/m2，d1，10 min静推，继以5-Fu 2 400mg/m2持续静滴46 h，d1。14 d为l周期。,1. Toshio Shimizu Taroh Satoh Kenji Tamura Tomohiro Ozaki Isamu Okamoto Masahiro Fukuoka Kazuhiko Nakagawa Oxaliplatin/ uorouracil/leucovorin (FOLFOX4 and modied FOLFOX6) in patients with refractory
9、 or advanced colorectal cancer: post-approval Japanese population experience. Int J Clin Oncol 2007,12:218223 Feng X, Li Y, Yuan X, Zhou Z, Chen Y Efficacy and safety of XELOX and FOLFOX6 adjuvant chemotherapy following radical total gastrectomy. Chen S, Oncol Lett. 2012，3 (4):781-786 Ilhan Hacibeki
10、roglu et al. Comparative Analysis of the Efficacy and Safety of Oxaliplatin Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin (Modified FOLFOX6) with Advanced Gastric Cancer Patients having a Good or Poor Performance Status. Asian Pac J Cancer Prev,2015. 16 (6), 2355-2359,不良反应,消化道反应严重，表现为恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡等; 骨髓抑制，白细胞减少多见；
11、静推或滴注处药物外溢可引起局部疼痛，坏死或蜂窝组织炎； 长期应用可致神经系统、皮肤等毒性； 长期插管可引起动脉栓塞，局部感染，栓塞性静脉炎等。,是否和菌群失调有关,1.为什么骨髓抑制出现在7天以后？ 2.可否用灭活细菌刺激，升白细胞？,5-FU 小结,广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合化疗方案中约90%含有5-FU 5-FU化疗的缺点 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 不可口服 增加住院费用，影响生活质量,在1967年人类首次合成了
12、可以口服的非肿瘤选择性药物，Tegafur（替加氟），而在此之后，口服类氟尿嘧啶类药物的发展分成了二种思路：一种是不断的加入复方制剂，例如1984年研发的UFT（优氟啶）加入了尿嘧啶，以减少5-FU的灭活，而增加血液和肿瘤中的浓度；93年合成的替加氟S-1（爱斯万）加入了胃粘膜保护剂和DPD酶抑制剂，来维持5-FU的浓度。而另一种思路是肿瘤选择性的口服药，如1976年合成的furtulon（氟铁龙），1992年合成的卡培他滨（希罗达），是肿瘤内激活的靶向性口服药物。,5-FU 衍生物的发展,FT207 替加氟,氟尿嘧啶,FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分,1966年合成FT207 A
13、5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身 B 脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU C 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大 1978年日本报道优福定UFT FT207U（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长,在替加氟的基础上增加尿嘧啶,一定程度上抑制5-FU的代谢酶，减少5-FU的代谢，但代谢酶的抑制作用较弱。,替吉奥胶囊（S-1）,替吉奥胶囊的组成,吉美嘧啶,强效：吡啶类衍生物，抑制DPD活性较嘧啶类衍生物（如尿嘧啶）增强200倍 竞争性抑制：
14、保证其良好的安全性,强效且竞争性抑制DPD对5-FU的分解，提高血中和肿瘤组织中5-FU的有效浓度和作用时间，并增加肿瘤组织对5-FU的敏感性,强效且竞争性抑制DPD,抑制5-FU活化所需的 乳清酸磷酸核糖基转移酶（OPRT),口服后 Oxo倾向于在胃肠黏膜组织中分布，所以它可以选择性的抑制胃肠中的OPRT，抑制5-Fu磷酸化转变为5-FUMP阻断5-FU在胃肠道代谢所带来的毒副反应，如呕吐，腹泻等。而静脉输注分布广，不能降低5-FU引起的胃肠道毒副反应。 口服后Oxo在肿瘤和骨髓组织中分布少，不影响其中的OPRT，对5-FU的抗肿瘤作用几乎没有影响,奥替拉西钾,S-1用法及注意事项（20mg
15、、25mg）,在日本用于晚期胃癌、头颈部癌、结直肠癌、乳腺癌。 用法：一天2次一次2粒 早晚饭后各服一次 28天为一疗效 休息14天,注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合并后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍。,唯一可口服模拟静脉滴注且疗效更佳的口服氟 尿嘧啶药物 替代传统药物氟尿嘧啶药物的首选 胃癌以及其它实体瘤综合治疗的优化选择 安全性高，耐受性好 依从性佳，长期给药成为可能,替吉奥胶囊评价,增效减毒 更佳组合,双呋氟尿嘧啶 FD-1,本品也是氟尿嘧啶的潜效型衍化物。进入人体后，能逐步转化为氟尿嘧啶发挥作用，抗瘤谱与FT207相似。但本品口服后血浆、正常组织及肿瘤
16、组织中的氟尿嘧啶水平均较FT-207为高，而且维持时间也长，为提高疗效提供了有利条件。 临床用于胃癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和肝癌等。,卡莫氟,曾幼波,陈琴.抗癌新药-卡莫氟（HCFU）J. 海峡药学. 2003(02),本品系氟尿嘧啶潜型衍生物，口服后从肠道迅速吸收，在体内缓缓释出氟尿嘧啶，借氟尿嘧啶的抗代谢作用而发挥抗肿瘤作用。本品口服后有效血药浓度较氟尿嘧啶静注长久。抗瘤谱广，治疗指数高，对多种实验肿瘤有较好的抗肿瘤作用。临床上对胃癌、结直肠癌及乳腺癌有一定疗效，尤以结直肠癌的有效率较为突出。,1975年日本合成， 1978年临床试用， 1981年批准上市,不依赖肝脏,去氧氟尿苷 氟铁龙
17、,氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结直肠癌、乳腺癌的治疗；具有一定靶向作用。,1976年合成，1989年在日本上市，1994年在我国和欧美国家注册。,卡培他滨,卡培他滨,阿糖胞苷,胞嘧啶核苷酸,小肠,肝,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,希罗达,CyD,CE,希罗达(卡培他滨)的作用机理,胸苷磷酸化酶(TP),1. Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481. 2. Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 200
18、0;45:2917.,5-DFCR 5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷,5-DFUR 5-脱氧-5氟嘧啶核苷酸,CyD 胞嘧啶脱氨酶,CE 羧酸脂酶,胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成的关系,1.已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质 2.具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性 3.与肿瘤关系 快速恶性生长相关 肿瘤浸润性生长相关 患者预后不良,Matsuura T et al. Cancer Res 1999;59:503740 Kitazono M et al. Biochem Biophys Res Commun 1998;253:797803,TP酶在健康及肿瘤组织内活性分布,TP活性(g
19、 5-FU/mg蛋白/小时),*p0.05,0 100 200 300 400 500,115 115,291 351,309 309,8 13,17 18,14 23,24 37,13 11,36 35,25 27,16 20,结直肠 胃 乳腺 宫颈 子宫 卵巢 肾脏 膀胱 胸腺 肝脏 肝脏(转移灶),(n=),肿瘤组织 健康组织,Richard LS. Oncology 2000;Issue 9,肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高,Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297,抗肿瘤活性,毒性,希罗达直接提高肿
20、瘤细胞内浓度,TP,DPD,OPRT,降解,不良反应较轻，大多数为轻度至中度，且易于处理，无脱发等不良反应，神经毒性发生率低。,卡培他滨常规用法,每日2500mgm2 分两次口服 于饭后半小时用水吞服，连用两周，休息一周，3周为一疗程。,2. 胞嘧啶类抗肿瘤代谢药,改变了核糖结构的核苷类似物,胞嘧啶,盐酸阿糖胞苷,吉西他滨,胞嘧啶核苷酸,盐酸阿糖胞苷,转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。,胞嘧啶,盐酸阿糖胞苷,吉西他滨,吉西他滨,胞嘧啶,盐酸阿糖胞苷,吉西他滨,吉西他滨作用机制,在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。dFdCDP和dFdCTP通过两种作用机制抑制DNA合成，从而实现吉西他滨的细胞毒作用。首先，dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷（dCTP）的生成受到抑制。其次，dFdCTP与dCTP竞争掺入至DNA链中（自增强作用）。同样，少量的吉西他滨还可以掺入RNA分子中。因此，细胞内dCTP浓度降低更加有利于dFdCTP掺入到DNA链中。吉西他滨掺入DNA链后，延伸的DNA链中就增加了一个核苷酸。这个增加的核苷酸可以完全抑制DNA链的进一步合成（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入DNA链后引起细胞凋亡。,药物小结,谢谢大家！,