《2018年周晓东医生：联合应答与数字化联动分析在慢乙肝个体化治疗中的意义-文档资料.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2018年周晓东医生：联合应答与数字化联动分析在慢乙肝个体化治疗中的意义-文档资料.ppt（23页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、联合应答与数字化联动分析 基础 概念 内容 现状,NAs可阻断HBV复制逆转录过程，直接导致病毒血清载量大幅下降，同时可削弱HBV cccDNA补充，间接影响HBeAg、HBsAg的表达及相关免疫。,背景,HBV lifecycle,Ref:Robert P.Perrillo. Hepatology,2006; Vol.43, No. 2,Suppl.1. Werle-Lapostolle, et al. Gastraenterology.2004;126:1750-1758.,抗HBV与HBV cccDNA的关系,递减,递减,感染自然史,抗病毒治疗,联合应答的概念和数字化联动分析,是指带有应
2、答数据链的抗HBV的多层次复合应答。,联合应答有五个层次(内容), 免疫学应答：,乙肝二对半, 病毒学应答：,HBV-DNA, 血清生化学应答：,肝脏功能检测, 肝组织学应答：,肝组织形态学检测, 基因应答：,AFP检测等,能量对比,肝损伤,比势,Keeffe Road Map,Original,Assessment of Primary Non-Response at Week 12,Primary Treatment Failure： 10IU/ml or 50 copies/ml reduction from baseline,Virologic Response： 10IU/ml or
3、 50 copies/ml reduction from baseline,Compliant： Add More Potent Drug,Non-Compliant： Counsel on Adherence,Assessment of Early Predictors of Efficacy at Week 24,Complete Virologic Response： PCR negative,Partial Virologic Response： 60 to 2000 IU/ml（or 300 to 10000 copies/ml）,Inadequate Virologic Respo
4、nse： 2000 IU/ml（or 10000 copies/ml）,Continue therapy with same drug： Monitor every 6 mouths,Drug with low Genetic barrier： add a second drug with different genetic mutation profile,Drug with suboptimal antiviral potency： Mornitor every 3 mouths continue until 48 weeks,Drug with High Genetic Barrier：
5、 Mornitor every 3 mouths continue beyond 48 weeks,Continue therapy with same drug： Monitor every 6 mouths,If complete Response at 48 weeks. Continue Therapy,If incomplete Response at 48 weeks.add a more potent drug that in not cross-resistant,分析误区,病 毒 学 应 答,问题,Keeffe 优 化 治 疗 路 径,NAs,观测盲区,当 肝损伤得到恢复或病
6、情稳定后 当 HBV-DNA 检测值在测不到水平 治疗前或后 eAg血清学转换 已发生,何时安全停药？,调整治疗,仅HBV-DNA应答不佳 而 eAg / sAg 应答良好,IFN,当肝损伤得到恢复或病情稳定后 当 HBV-DNA检测值在测不到水平 eAg血清学转换迟迟不能出现,继续治疗,？,？,NAs,传统应答分析与观测存在的问题（现状一）,Keeffe,乙肝两对半检测方法学的进展（现状二）,定性,定量,人们早已建立了根深蒂固的-/+临界效应 的观念。这是一种静态效应的观念。,定量数据信息已清楚地 告诉我们：动态效应远 比静态效应能更好地反 映疗效的变化，能更好 地指导治疗方案的调整。,一、
7、提出联合应答的科学概念，充分发挥“免疫学应答”在 抗病毒治疗中的关键指导作用。 二、根据病毒学应答及免疫学应答动态特征谱，建立全程数 字化监测和联动分析模式。 三、合理运用“数字化治疗”来深入优化现行的治疗方案， 达到真正的个体化治疗，实现传统治疗难以达到的临床 停药治愈终极目标。,目标,联合应答优化治疗组（Group1）,ADV,Nave CHB patients,优化调整：W24 HBV DNA1000cp/ml 加用LAM,优化单药：W24 HBV DNA1000cp/ml 继续ADV,BL W24 W48 W144,设计,病毒学应答优化治疗组（Group2）,联合应答不佳 调整当前用药
8、,病毒学突破调整当前用药,病毒学应答不佳调整当前用药,Elecsys HBs/eAg免疫及电化学反应系统 （应用多克隆的信号抗体和多种单克隆捕捉抗体）,Elecsys技术已相当成熟，具有良好的特异性、灵敏性及稳定性!,重要监测,第一步：结合了活化的三联吡啶钌衍生物Ru(bpy)32+ 的抗HBsAg抗体和生物素化的抗HBsAg抗体 与待测血清同时加入一个反应杯中。反应形 成一个“三明治”样抗原-抗体复合物。,ECLIA工作流程,在反应体系中表面抗原浓度不断增加时，线型上扬达到峰值后，迅速向下弯落。导致这种在高剂量区段出现既象钩又似镰的“异常线型”的现象，Miles称其为“HD-Hook”效应。
9、,Hook效应,通常待测样本的高剂量抗原，可使抗体呈饱和结合状态，其剂量反应曲线应呈平台状延伸。然而表面抗原不同，其剂量反应曲线的线型呈向下弯落的状态。,这是因为已形成的“三明治”样抗原抗体复合物，其抗原分子从固相的抗体上解离，在电化学反应中最终导致信号的压缩，甚至曲线的反向，形成“HD-Hook”效应峰值。,抗原分子变构理论,Hook效应,包括“质” 与 “量”二个方面的影响。,2.4Kb 2.1Kb,质的影响：是指大分子蛋白质抗原可变构性的影响，是决定性的内因。其构型性决定簇是由几条肽链(非连续性)提供的氨基酸组合而成，比线性决定簇(连续性)的稳定性差，易发生变构。,量的影响：是指超量过剩
10、抗原与被捕捉抗原在彼此竞争结合有限的标记抗体时，反会造成抗原抗体结合率下降，导致终信号衰减。,HBsAg HBeAg 质:构型性抗原表位(主) 线性抗原表位(主) 量: 血清超高表达 血清中低表达,非稀释样本中1000COI 的 HBsAg Hook 效应值与1000COI的HBsAg非Hook效应值都能很好的反映治疗应答的特征性改变,以及与其它相关指标间的联动关系。,主要指标：实现病毒学应答（定义为HBV DNA检测不到） 患者百分率；HBsAg及HBeAg/Ab应答特征值， 即均值、斜率。,次要指标：HBeAg血清学转换、HBsAg血清学阴转患者百 分率；ALT复常患者百分率；病毒学突破患
11、者 百分率。,及时的治疗性干预,迟来的挽救性治疗,疗效评估,研究人群基线特征,结果,实现病毒学应答患者百分率,P=0.035,P=0.041,图1：HBeAg(+)治疗患者中，在144周Group1 比Group2 有更好的病毒学应答。,图2：HBeAg(-)治疗患者中，在 144周Group1 比Group2 有更好的病毒学应答。,P0.001,HBeAg(+)患者HBsAg、HBeAg/Ab的治疗应答特征值,图1:120周起，Group1与Group2比， HBsAg均值明显较低，另外Group1有峰值前移现象，且下降趋势即斜率更大。,图2: 96周起，Group1与Group2比，HBe
12、Ag均值明显较低，且下降趋势即斜率更大。,测不到,HBeAg(-)患者HBsAg的治疗应答特征值,图1：120周起，与Group2相比， Group1 的HBsAg均值明显较低，且其下降趋势即斜率更大。,P0.001,LdT等治疗的数字化联合应答特征性对比,出现病毒学突破患者百分率,P=0.003,P=0.036,图1: HBeAg(+)治疗患者中，在144周 Group1的病毒学突破患者百分率为2.55%， 显著低于Group2 的11.3%。,图2: HBeAg(-)治疗患者中，在144周 Group1的病毒学突破患者百分率为1.01%， 显著低于Group2 的4.9%。,临床核苷（酸）类药物治疗过程中，应答不佳大多都是因其自身药代动力学屏障所致（即抑制病毒的能力不够），并非病毒基因结构改变导致的刚性耐药。,结论,联合应答和数字化联动分析，可明确后续治疗的免疫应答量化改变，与HBV DNA动态监测共同形成治疗的新路标。,该分析模式超越单一病毒学应答视界，实现治疗性干预的合理前移和真正的个体化治疗。,关注医学百事通，预约周晓东医生,