最新临床试验2008-PPT文档.ppt

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1、以人为研究对象，对比观察各种干预措施的效应、有对照的前瞻性研究。,定义,流行病学研究方法,观察法,描述流行病学,分析流行病学,实验法,数理法,横断面调查 监测 生态学研究,病例对照研究 队列研究,实验流行病学,临床试验 现场试验 社区干预项目,理论流行病学,产生假设,检验假设,验证假设,第一节 概述,（一） 临床试验的意义 英国 2657种 65% 美国 16500种 2.6% 评价新的药物和治疗、护理方法 评价旧的药物和治疗、护理方法,（二）临床试验的特点,1. 人(病人)为研究对象 安全性 心理因素、精神因素 要求高、难度大 社会性 医学伦理,世界医学大会赫尔辛基宣言 通过：第18届世界医

2、学大会，赫尔辛基，芬兰。1964年6月 修订：第29届世界医学大会，东京，日本，1975年10月 第35届世界医学大会，威尼斯，意大利，1983年10月 第41届世界医学大会，香港，1989年9月 第48届世界医学大会，南非，1996年10月 第52届世界医学大会，爱丁堡，苏格兰，2000年10月,赫尔辛基宣言的主要内容,医学研究的目的，即人体试验必须以促进疾病诊治、预防水平提高以及对疾病病因的认识为目的，从根本上促进医学的发展和人类的健康。 人体试验必须遵从公认的科学原则，要有充分的实验室与动物实验基础，以及进行科学的设计。,赫尔辛基宣言的主要内容,人体试验必须以尊重和维护受试者的利益为根本

3、前提，进行利弊分析，把可预见的对受试者及他人的益处与预测风险进行比较，不能只顾及科学和社会利益而牺牲受试者的利益，为此应密切观察试验反应，一旦出现严重意外，立即终止试验。 进行任何人体试验都必须得到受试者的知情同意； 涉及人类的试验设计应详细描述，并由一个独立的委员会审查等。,人体生物医学研究的伦理合理性与科学性 知情同意尊重：自主选择权 风险与受益善行：不伤害、增加可能的受益、减少潜在风险 招募受试者公正：研究的利益与负担的公平分配 数据和安全监察 保守机密 受伤害的受试者获得治疗和赔偿 涉及弱势群体的研究 涉及儿童与未成年人的研究 涉及精神障碍人群的研究 涉及妇女的研究 涉及孕妇的研究 涉

4、及服刑人员、劳教人员的研究 国外机构发起的研究,临床研究中主要的伦理学问题,研究方案是科学合理的 研究采用的方法所获取信息，是其他手段无法获得的，研究所用的方法合乎研究的目的并适用于研究领域 研究风险相对于预期收益是合理的 知情同意的程序符合国际伦理指南要求 受试者的选择是公平的 研究者在教育和经验方面都有资格承担他们的任务,伦理合理性的基本特征,获得并证明知情过程的描述 符合完全告知、充分理解、自主选择的原则,在您决定是否参加这项研究之前，请尽可能仔细阅读以下内容，它可以帮助您了解该项研究以及为何要进行该项研究，研究的程序和期限，参加研究后可能给您带来的益处、风险和不适，如果您愿意，您也可以

5、和您的亲属、朋友一起讨论，或者请您的医生给予解释，帮助您作出决定。 您可以在任何时间提出有关本项研究的任何问题，您的医生将给您留下他（她）的电话号码以便能回答您的问题。 如果在研究中有重要的信息，可能影响您继续参加研究的意愿时，您的医生将会及时通知您。,获得并证明知情过程的描述 受试者同意声明的部分内容,我已经阅读了上述有关本研究的介绍，而且有机会就此项研究与医生讨论并提出问题。我提出的所有问题都得到了满意的答复。 我知道参加本研究可能产生的风险和受益，我知晓参加研究是自愿的，我确认已有充足时间对此进行考虑，而且明白： 我可以随时向医生咨询更多的信息， 我可以随时退出本研究，且不会受到歧视和报

6、复，医疗待遇与权益不会受到影响。,招募受试者的问题,招募方式 尊重隐私的原则 自愿参加的原则，避免强迫和不正当影响 不可以夸大研究的潜在受益，不可以承诺受益 不可以低估研究的预期风险 不可以让受试者感到对研究负有义务 伦理委员会一般不批准研究者本部门的志愿者或者研究者的 学生参加临床试验，因为其中可能存在敏感的强制因素,保守机密的问题,原则 研究者必须采取安全措施，保护受试者研究数据的机密 受试者应被告知，研究者保守机密的能力受到法律和其他规定的限制（传染病的报告、研究的监察、稽查与视察），以及机密泄漏的可能后果 安全性措施 数据报告时隐藏可识别受试者身份的信息 限制接触机密信息的权限 数据匿

7、名,保守机密的问题,临床主管医生的责任 有责任对病人的所有信息严格保密，仅仅公开给有合法权利得到这些信息的人，如与执行诊疗任务有关的其他主治医生、护士等 不应将任何可识别病人身份的信息公开给研究者，除非获得病人同意，或伦理委员会批准,1 必须撕掉标签并销毁，确保为病人保密； 2 写出书面报告，提交伦理委员会审批。,实验室研究中涉及的废弃血清，是否存在伦理学问题？,问题,2. 必须设对照组 才能比较,3.有人为的干预措施 (治疗、预防、护理、管理) 4.前瞻性研究 追踪 随访,（三）新药临床试验的分期,国际上关于药物临床试验的分期 第一期：临床药理学毒理学研究 第二期：疗效的初步临床研究 第三期

8、：全面的疗效评价 第四期：销售后的监测,第一期：临床药理学毒理学研究,第一期是解决药物对人的安全问题。 试验一般在志愿者身上进行。 但有时，如放射治疗等，则必需在病人身上进行。 第一期试验的主要目的是确定单一剂量。通常采用药物递增试验。 药物评价的第一步是估计在达到病人不能接受的毒性前的最大剂量（最大耐受剂量Maximum Tolerance dose-MTD）。开始剂量可由动物试验所得数据推导，然后增加剂量以达到MTD。,第二期： 疗效的初步临床研究,第二期是小规模的药物效果和安全性的研究， 这一期试验需要对每一个病人进行严密观察。 目的是筛选出有效药物，排除无效或毒性过大的药物，为第三期试

9、验打基础。,第三期：全面的疗效评价,在证明了药物有相当的效果之后，就需要与当前的标准治疗方法进行比较。这种比较应在条件相同的情况下进行，并需要较大数量的病例。 第三期试验是最全面的严格的新药临床科学研究。 有些人把临床试验作为第三期临床试验的同义词。,第四期：销售后的监测,在研究结果经有关部门批准，新药在市场上销售后，仍然要进行不良反应的调查，以及长期的病死率和死亡率的研究。,我国关于药物的临床试验,我国药品管理法规定，新药应按规定进行动物药理试验、毒理试验等基础试验外，还必须按规定进行临床试验 。,1.期临床试验 小规模临床试验，临床评价的最初阶段。 首先要明确是否安全，其次才是疗效。 一般

10、在2030例志愿者中进行，也可包括少量患者。 主要对药物的耐受性，给药途径及副作用进行观察。 常常从动物试验最小有效剂量的1/301/20开始，逐渐增量到体内出现效应。 通常在设备和条件良好并经获准的研究单位进行。,我国关于药物的临床试验,、期临床试验 正式临床试验，评价药物疗效与副作用的主要阶段 对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。评价药物疗效与不良反应，决定最适剂量的主要阶段。 必须用随机对照试验设计方案进行设计。,期临床试验 在指定的医院小规模进行，一般需100200例患者，排除无效和毒性较大的药品 期临床试验 多中心临床试验：3个或3个以上指定的医院同时进行，样本数大于3

11、00例 批准生产，投入市场销售。,期临床试验： 不分组，采用观察性研究方法，样本数不限定，可以多至数万例，使用地区、使用人群广泛，观察时间可以长至几年甚至数十年 长期广泛的用药，对药物的不良反应，真实疗效、发展前景、改进意见等做出全面评价。,（四）研究的内容与范围,1.新措施真实评价 体外 人体 个体观察 推广 评价 有效性 安全性 副作用 2. 选择最佳措施,3.提供临床决策的依据 HBsAg转阴性药物的运用 碧云砂乙肝灵 41% 胸腺肽 干扰素 苦味叶下珠 新民晚报199223 蚂蚁乙肝灵 以蚂蚁为药，佐以鳖甲、三七阴转率达90%以上,4. 病因研究 1747年James Lind 12名

12、海员坏血病治疗 历史上有记载的首次有平行分组的人群防治实验,第二节 临床试验设计的基本 要素及常见类型,临床试验方案一般包括：首页，方案摘要，研究背景，立题依据，试验目的和目标，试验的场所，试验总体设计，适应证以及入选标准和排除标准，样本含量估计，治疗方案，观察指标，药品管理制度，临床试验步骤，质量控制，不良事件，有效性评估，安全性评估，统计分析计划，伦理学要求，数据管理，资料保存，主要研究者签名和日期，附录（与本临床试验有关的文件和参考文献）等。 设计的基本要素：处理因素、受试对象和试验效应,1. 统一干预方案 干预措施：实施的起点、终点、强度与持续 时间，实施方法。 治疗药物：剂量、剂型、

13、给药途径、疗程或 操作方案等。 疗效试验：正式试验前应有一个导入期,一、处理因素,2. 统一附加干预措施 评价-干扰素对治疗慢性乙肝的效果， -干扰素：剂型、剂量、给药途径、疗程统一 附加干预措施：保肝药物 种类、剂型、剂量、给药途径、 疗程也应统一。 护理方案、护理措施也应相同,标准化操作流程（SOP),请按以下更衣程序进行一次更衣 一、脱去外衣整齐的放入私人衣柜 二、脱去私人鞋整齐的放入私人鞋柜 三、翻越隔离栏穿上工作鞋 四、用肥皂液自来水洗干净手并烘干手 五、按规定穿好工作衣帽 六、按人流通道方可进入一般生产区,项目实施过程中各种记录文件,由许多SOP组成临床项目中的一条文件链，用文件规

14、范每个研究者的操作行为，保证操作的一致性。,知情同意书,病例筛选表,随机分组,填写病例报告表,填写领药凭单,3. 提高依从性的措施 1)定义： 依从性是执行医嘱的客观行为与程度。 忠实执行为依从性好 2)重要性： 如诊断正确，措施效果好，其效果应与依从性呈正相关。,3) 要求：临床试验的结果分析中要清楚交待 依从性高低 交待：不依从者 含退出、终止 力争20%失去研究意义,依从性 例:美国losagna等收集、评价了598篇原作，发现依从 性欠佳是普遍存在的: 依从性 病人主动就医 80% 医生安排就医 50% 短期预防措施 （周期性）75% 长期预防措施 50%(目前) 治疗性用药 约50%

15、 随时间迅速下降 生活制度、习惯 低于治疗性 自愿戒烟 20%成功,例: 王家良等 作一项高血压药物疗效评价 结果：效果不明显 经详细分析: 治疗组 319例 不依从 270人 占84.9%,提高依从性的措施： 改进治疗方案，提高效力。尽可能方便患者，可接受性强，便于推广 减少检测次数，避免损伤性检查 选择依从性好的患者作试验对象 改善医疗服务质量，促使患者依从 对参加试验的患者，负担医疗费有困难者，可酌情减免，避免因经济原因不坚持治疗,4. 避免沾染与干扰 1)沾染 对照组接受了治疗组特有的治疗措施 或类似效果措施补偿性治疗 结果: 缩小差异 2)干扰 试验组接受了额外有类似效果的 治疗来源

16、 结果: 扩大差异 医生: 补偿性 病人: 多方求医, 同一时间各种药物治疗,二、 受试对象,(一) 病例的选择 代表性 1.病例的来源 门诊患者：研究轻型病例 优点：人数较多，代表性较好 缺点：依从性差，失访率高，外来干扰因素多 住院病例 优点：外加干扰因素相对较少，依从性较好 缺点：症状偏重，其结果外推受限，病例数相对较少 实际工作中：选择某医院一段时间内符合纳入条件的连续病例。,临床试验 方案,多中心协作研究： 优点：代表性好，短期内，提供足够数量的研究对象，能够吸引组织更多的技术人员参加试验。 缺点：严密组织,周密计划，必须统一设计、统一诊断标准、统一疗效测量方法与疗效判定标准,INC

17、LEN International Clinical Epidemiology Network ChinaCLEN China Clinical Epidemiology Network CEU Clinical Epidemiology Unit,2.统一公认的诊断标准 国际标准 全国标准 自定标准 诊断标准要尽可能利用客观的诊断指标，如病理组织学、微生物学、免疫学、生物化学以及x线、内镜、心电图、造影等客观指标。 有的疾病不但应有诊断标准，还应有统一的分类诊断标准。,WHO高血压的定义和分类 收缩压(mmHg) 舒张压（mmHg） 理想血压 120 80 正常血压 130 85 正常偏高

18、130139 8589 1级高血压（轻度） 140159 9099 2级高血压（中度） 160179 100109 3级高血压（重度） 180 110,3.合理的纳入研究标准 原则： 被选的对象应该确能从试验中受益 尽可能选择症状和体征明显的研究对象 尽可能选择新病例作为研究对象 尽量选择依从性好的研究对象,4.明确排除标准 原则： 1)预期寿命短于观察期 2)病情严重，需随时调整治疗、护理方案 3)不配合、不依从者、 不志愿者 4)不能用该干预措施者 如过敏、 禁忌者,在开始试验前的排除标准， 注意： 研究对象不宜患有研究疾病以外的其他严重疾患。 纳入与排除标准应明确具体，可操作性强。 应注

19、意医学伦理问题 排除项目不能太多，否则失去代表性,1. 组织病理学证实的结肠癌或直肠癌 2. 已不适宜外科手术 3. 瘤块能用物理的方法测量其大小 4. 未曾用过化疗 5. 无严重的营养缺乏、恶心、呕吐、预期寿命不少于3个月 6. 白细胞400/ml，血小板10万/ml，血红蛋白10g/dl， 肌酸1.5mg/dl 7. 获及病人接受试验的同意书等,例：Duglass, 一项晚期结肠癌的化疗临床试验 纳入排除标准,全军急性菌痢治疗研究协作方案，要求： （1）急性菌痢（按全军菌痢防治方案标准）不含急性中毒型,粪便培养有痢疾杆菌生长； （2）发病不超过三天，院外治疗不超过24小时； （3）10岁以

20、下，60岁以上者除外。,用呋喃唑酮治疗消化性溃疡的临床试验： 纳入标准:经胃镜证实为活动性溃疡的病例。 排除标准为：胃手术后吻合口溃疡； 伴有严重肝病； 伴有胃癌； 对呋喃唑酮过敏。,试验过程中因特殊原因而退出试验的标准。 需调整治疗方案、转科、死亡，或依从性差，随访测量次数少，必须手术等 注意：开始入选的病例必须全部报告，退出研究的人数不能超过入选人数的10%。,泰素加支持治疗与单纯支持治疗治疗进展期非小细胞肺癌的随机对照研究 Journal of the National Cancer Institute; Jul 5, 2000; 纳入标准： 病理学确诊的非小细胞肺癌 有可测量病灶的II

21、IB或IV病人 年龄大于18岁 预期存活长于3个月 骨髓功能良好 肝肾功能正常 排除标准 伴随有其它肿瘤 需要紧急放疗 既往接受过化疗 妊娠、泌乳,人群名词,(1) 目标人群：指打算将临床试验结果推广到的总体人群，一般指患某病的所有病人。 (2) 实际人群：是指符合受试对象诊断标准的人群，一般指符合受试对象诊断标准的全部病人。 (3) 研究人群：是从实际人群中，根据入选条件，选择的一个样本，分为干预和对照两组的受试对象（或称研究对象）。,目的：排除被试因素以外的其他因素的影响 不设对照:往往夸大治疗药物作用 有人统计某疗法对小儿呼吸道窘迫症治疗的文章 无对照 9篇 有效率 89% 有对照 18

22、篇 有效率 50%,（二）对照组的设立,1. 设对照的意义 1)抵消基线不同对结果的影响 2)抵消疾病自愈趋势 3)抵消安慰剂效应 4)潜在未知因素的影响,安慰剂效应 是指患者受到医生特别的关心，包括接受一种被评价的新药，与疾病毫无关系的、无治疗作用的药物（如维生素C、生理盐水等），从而改变了他们的行为，或使其心理上、精神上得到了安慰，使所患疾病得到了改善，而这种改善与他们正在接受的干预性措施的特异性质无关。,安慰剂,拉丁语：我很满足 1784年，路易十六下令调查是否存在“动物磁场”或“催眠术” Benjamin Franklin 蒙住眼睛 磁场催眠 1799年，Haygarth 金属磁场治疗

23、风湿疼痛 1863年，伦敦Gull医生治疗风湿热中使用薄荷水，进一步证实了安慰剂效应的存在,治疗组 37 27 72.97 安慰剂 33 8 24.24,例： 呋喃唑酮治疗消化性溃疡 (RCT. 双盲),Beecher认为: 心绞痛、术后疼痛、咳嗽、情绪等对安慰剂效应率15-58%，平均35%。,例 数 治愈例数 治愈率(%),乳内动脉结扎-治疗心绞痛 1930年起有个例报导 1958年 Mitchell 手术治疗50例 术后2-6个月 有效率68 （没设对照组） 1959年 Cobb做随机对照试验 试验组：结扎乳内动脉 对照组：只分离不结扎（假手术） 结果：对照组改善情况优于试验组,2. 对

24、照的类型 1)历史对照 不同期非随机对照 试验组：前瞻或总结近期资料 对照组：文献对照 从过去的资料中 （未经发表）找对照,优点： 1.可行性好 医生、病人都接受 2.省时、省经费 3.符合医德 缺点： 可比性差 不同期 无法随机 科学性不强 诊断标准 测量方法 不同 治疗方案 医护水平 管理水平 不同 适用于：疾病预后转归清楚，或疾病的病死率高。,有专家认为至少应符合以下的条件才能使用历史对照： 历史对照必须曾是前不久的临床试验研究对象，而且具备本次试验组所具备的条件； 历史对照病人的主要特征，应与本次试验组研究对象的基本相同； 历史对照的临床试验与本次试验应是在同一机构，由同一批医生进行；

25、 历史对照的诊断标准、纳入标准，疗效评价指标与方法等应与本次试验完全相同。,2)非随机同期对照 同时间 同地点,由试验者随意、随便分组 往往：试验组 轻 对照组 重 或相反 优点：易为医生和患者所接受，研究工作比较容易进行 缺点：两组的基本特征和影响疗效的主要因素分布可能不均衡，缺乏可比性，易导致结果的偏倚。,3)同期随机对照(RCT) 同时期 同地点 随机分组,优点：论证强度比较高 偏性较少，容易获得正确的结论。 缺点：设计方案有1/2 的患者当做对照，得不到新疗法的治疗，在临床实施中有时有一定的困难，临床医师或病人都希望用最好的方法治疗，组织工作较复杂,例：中草药治疗慢性乙型肝炎RCT的系

26、统综述 作者经历了四年时间, 1998-2001年开始发表论文经电子与手工检索 1999-2000年, 语种不限。 初检 521篇文献 31篇 RCT 1篇 半随机 9篇 RCT 访问3个月,4)自身前后对照 第一阶段 间歇期 第二阶段 A药 B药,优点： 每个患者都有接受新疗法的机会，患者和医 生都乐于接受， 消除了自愿者的偏倚，代表性更好。 消除了不同个体间的差异，可比性好。 所需样本可节省一半； 能为每个患者筛选有效疗法。 缺点： 只适用于某些慢性疾病。,5)交叉对照 自身前后对照特例,优点： 效率高，样本可减少一半 可比性强，消除了试验组和对照组的个体差异。 易为医生病人接受，每个对象

27、都有接受治疗的机会，符合医德。 很适合临床实际 缺点： 仅适用于短效作用的药，残留效应不影响第二阶段的起始水平 仅适用于比较稳定, 只能控制症状的慢性病，两阶段起始水平要基本一致.,6）配对对照 把对实验结果有影响的有关条件（如年龄、性别、病情、病程等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象随机的分配到各个比较组中去。,3. 对照的措施,标准对照 安慰剂 空白对照,对照药 -脑安胶囊,试验药 -益清通胶囊,三、RCT设计 Randomized controlled trial 3项基本原则:随机化分组， 对照 盲法,3.实验性研究 随机对照试验(RCT) 设计的严谨性 交叉对照试验

28、 论据的可靠性 序贯试验 结论的科学性 科 学 性,1.描述性研究 一般资料叙述 经验总结、体会 病例报告 治疗、护理经验总结 临床常规资料描述,治疗性研究设计方案,2.分析性研究 病例对照研究,循证医学证据分级,EBM的临床证据分为5级（级别越低结论越科学可靠）：,I级：研究结论来自对所有设计良好的 RCT的Meta分析及大样本多中心临床试验,II级：研究结论至少来自一个设计良好的RCT,III级：研究结论至少来自一个设计良好的准临床试验 如非随机、单组对照、前后队列、时间序列或配对病例对照系列,IV级：研究结论来自设计良好的非临床试验 如比较和相关描述及病例分析,V级：病例报告和临床总结及

29、专家意见,1.实用性 2.创新性 3.科学性 4.可行性 （二）病例的选择 （三）对照的措施,(一) 研究题目的选择,可用查表法、 公式法； 所需参数 （1）预期有效率：P1(试验组) P2(对照组) 查文献、预试验或设计要求获取 （2）值 显著性水平 0.05或0.01 （3）值 把握度 1- 一般为0.1或0.2 （2）与（3）均为设计者人为要求,（四）样本大小的估计,常用f(,)数值表 0.05 0.10 0.20 0.50 0.10 10.8 8.6 6.2 2.7 0.05 13.0 10.5 7.9 3.8 0.02 15.8 13.0 10.0 5.4 0.01 17.8 14.

30、9 11.7 6.6 p1(100-p1)+p2(100-p2) n= f(,) (p2-p1)2,例：经查阅文献得知用常规方法治疗某病的有效率为70%，现有一种新的治疗方法，预期有效率达90%，给定=0.05，=0.10，问需要观察多少病例才能发现这两种方法的有效率有显著性差别？ 给定p1=70%,p2=90%,=0.05,=0.1,查表f(0.05,0.10)=10.5 代入公式得: 70(100-70)+90(100-90) N = 10.5 = 79 (90-70) 2,最小样本要求 100例 中等样本 300例 大样本（期临床试验）,（五）随机化分组,1.重要性 1）避免外干扰，做到

31、齐同对比。 2）统计学各种显著性检验都是根据随机化的原则演算而得，否则，失去意义。,2.常用随机化分组方法 绝大多数临床试验受试者是逐个进入试验的，随机化分组方法实际上是根据受试者进入试验的序号（门诊或住院序号），按随机化的原则安排一个受试者的随机分配数字，随机表中规定每个受试者的分组结果，并且不能更动。 制定随机分配表的依据是随机数 随机数产生的方法：查随机数目表 计算器或计算机自动产生,1)简单随机化 设A和B分别代表试验组和对照组,分组步骤是先将受试者按序号（门诊、住院）编号，给每个受试者一位随机数，并规定0-4者分配到A组，5-9者分配到B组。,受试者编号 1 2 3 4 5 6 7

32、8 9 随 机 数 4 0 5 7 2 8 1 9 3 分 配 组 别 A A B B A A B B B ,简单随机化 例 将一批受试者随机分为两组,随机数字表 04 10 75 17 02 18 51 59 53 06 22 07 09 47 03 28,动物实验,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,随机数字(编号)：93(1) 43(2) 69(3) 64(4) 07(5) 34(6) 18(7) 04(8) 52(9) 35(10),1,2,3,5,10,4,6,7,8,9,A,B,A组：1，2，3，5，10 B组：4，6，7，8，9,以上方法很容易推广到两组以上的情况 分2组:

33、 0-4 A组 5-9 B组 分3组: 1-3 A组 4-6 B组 7-9 C组 0略去 分4组: 1-2 A组 2-4 B组 5-6 C组 7-8 D组 9和0略去,优点：简单 缺点： 不能保证分组后各组例数相等, 但例数较多时（200）两组例数相差悬殊的机率很 小。,克服方法： 1.试分，发现相差太悬殊，重新制定随机分配表，一旦试验开始，即不能变动。 2.将样本多的组随机分配一定数量样本到少的组,随机 随意随便,2)分层随机化 为了保证1个或两个重要的预后因素在各组内分布均衡，特别适合小样本的临床试验。 分组的方法： 先将预后的因素分层 层不能多 层内用简单随机法分组,例: 病例 性别分层

34、 男 女 病情分层 轻 中 重 轻 中 重 排列序号 随 机 号 试验组 对照组,多中心临床试验 临床试验发展的里程碑,随机化方法分层区组随机法 按中心个数分层 以分组数的倍数为区组数 随时保持两组间例数的平衡 适合临床试验患者分散就诊的特点,病例分配,计划病例试验组与对照组各120例。 病例具体分配如下： 1中心第四军医大学*医院36例。 2中心重庆*医院36例。 3中心昆明*医院36例。 4中心陕西省*医院36例。 5中心兰州军区*医院36例。 剩余60例观察病例各中心竞争入组。,试验药 120份,对照药 120份,全部 药品 240份,分层区组 随机化,盲底封存,样 本 量 240,区

35、组 长 度 6,分 层 个 数 5,处理编码,全部 药品 240份,机动入组 181-240,药物编号 001-180,+,1中心001-036,2中心037-072,3中心073-108,4中心109-144,5中心145-180,药品分发,盲法试验 受试者 研究者 监督者 单盲 双盲 三盲 ,(六)盲法试验, 盲法分析,病 例 筛 选,签署 知情 同意 书,随 机 入 组,疗 效 及 安 全 性 评 价,提前终 止试验,完成 试验,入选,排除,试验组,对照组,揭盲,排除,统计分析,盲底封存,盲法应用条件 无 法 盲: 手术 理疗 放疗 改变习惯 不 能 盲: 病情复杂、严重，需随时对症 下

36、药，调整治疗方案。 不一定盲: 疗效以硬指标判定者，如病理、 实验室指标 最 好 盲: 软指标判定结果者，自然史不 清楚的病，明显自愈趋势的病,这个病人是对照组，应该没什么吧,我吃的是对照药，应该很安全的，呵呵!,别担心，我给你好好检查一下,医生，我吃的可是试验药，不会有什么问题吧？ 我想退出啊！,对照组,试验组,双盲法优于单盲,依那普利与卡托普利治疗高血压病对比研究,盲法 对 照 例数 有效 有效率,单盲 试验组 262 206 78.6 对照组 102 70 68.9 X2=4.56 0.01p0.05,双盲 试验组 58 43 74.1 对照组 56 41 73.2 p0.05,1. 测

37、量指标的选择 1)关联性 2)客观性(硬指标) 2. 测量方法的选择 1)敏感性 2)特异性 3)重复性 4)实用性,(七)疗效测量,3.测量时间和空间的限定 时间: 测量值仅代表测量瞬间人体状况 规定测量时间、间隔、起、止、点、 代表性 空间: 标本是极小部分 肝活检1/10万肝 显微镜下又是1/10万的1/100-1/200 4.测量误差及其控制,(八)外科手术治疗试验的设计 比较可行的方法是在患者入院前就按入院顺序，按患者病情、年龄等影响预后较大的因素分层，用分层随机方法分组。,短暂针灸治疗对中度持续性哮喘无作用 Short-term acupuncture therapy is of

38、no benefit in patients with moderate persistent asthma Michael Y Shapira; Neville Berkman; Gila Ben-David; Avraham Avital; et al; Chest; 2002; 121,试验设计：,从Pulmonology at Hadassah University Hospital 门诊就诊的18岁以上的患者中选择试验对象。,诊断标准为： 按需吸入2激动剂，FEV1在7085预计值之间 扩张试验改善率在12以上。,排除标准： 一个月之内因哮喘在急诊科接受过治疗 三个月内因哮喘住院接受

39、过治疗 六周内有过上呼吸道感染 一个月内口服或吸入过糖皮质激素,试验设计：,疗效判定：,肺功能测定和乙酰甲胆碱激发试验在正针灸和假针灸开始和结束后各进行一次。 病人在试验中要记录每天早晨和晚上的峰流速值，2激动剂的吸入情况并完成生活质量量表测定。,下列情况时剔除试验： 错过针灸 病情加重需要吸入或口服糖皮质激素。,伦理问题：,研究方案获得伦理委员会通过 获取病人的知情同意。,治疗方案：,真针灸 第一和最后一针发作穴，第二和第三针根穴。 穴位按照TCM标准进行判定并实行个体化治疗。 扎针的深度和角度取决于选则的穴位，De qi was achieved in all points。,假针灸： 不

40、刺激穴位在背部、肩和四肢进行。 10030度的角度刺入皮下。,不论是真针灸还是假针灸每次治疗持续2030分钟。 试验在1998年7月至1999年6月进行，针灸师具有资质证书和临床经验。使用无菌的一次性使用的针灸针。,统计分析:,将试验数据转化为对数后进行分析，统计软件为SAS, version 6.12，检验水准为0.05。,试验结果：,纳入23个病人，20个完成试验。 治疗前后FEV1无明显变化： 73.4% and 73.3%,治愈 显效 有效 无效,四、结果分析,(一) 描述疗效常用的指标,1.有效率 指经治疗后治愈或好转的人数占全体接受治疗人数的百分比。 例如治疗心律失常的疗效评定标准

41、为：显效：注射药物后1分钟内心律失常消失者； 有效：心律失常消失，但窦率维持不足5分钟者；无效：注射后心律失常不变。 抗高血压药疗效评定标准为：显效：舒张压下降10mmHg并降至正常或下降20mmHg以上；有效：舒张压下降虽未达到10mmHg,但降至正常或下降1019mmHg；无效：未达到上述水平者。,2.病死率 某病患者中死于该病患者所占的百分比。 适于病程短，病死率较高的疾病。 3.复发率 疾病临床痊愈后经过一定时间复发的患者占全部痊愈者的百分比。,4.阴转率或阳转率 某病患者中，该病的病原体或血清学指标经治疗后，由阴性变为阳性者或由阳性变为阴性的人数占所有治疗病人的百分比。 5.生存率

42、指从病程某时点起，存活到某时点的患者在全体患者中所占的百分比，适用于病死率较高的慢性疾病。,6.绝对危险降低率 (Absolute risk reduction，ARR) ARR|实验组事件发生率对照组事件发生率| 7.相对危险降低率(Relative risk reduction，RRR) RRR |实验组事件发生率对照组事件发生率|/对照组事件发生率 8.需要治疗的人数 (Number needed to treat，NNT) NNT=1/ARR,为观察干扰素治疗慢性乙肝的效果，进行了一项随机对照试验。结果发现，在干扰素治疗的300例研究对象中，有105例HBeAg转阴，而常规治疗的300

43、例中，仅有60例转阴。 1.试验组事件发生率 （事件发生例数/试验组研究对象例数）100 105/30010035 2.对照组事件发生率 （事件发生例数/对照组研究对象例数）100 60/30010020 3.绝对危险降低率（ARR）|2035|15 4.相对危险降低率|2035|/2015/20%75 5.一例HBeAg转阴需要治疗的病例数（NNT） NNT1/ARR1/157,例如: 治疗心律失常疗效评定标准 显效: 注射药物后1分钟内心律 失常消失者 有效: 心律失常消失,但窦律维持不到 5分钟者 无效: 注药后心律失常不变,（二）制定明确的效果判定标准,疗效判定标准 例:用呋喃唑酮治疗

44、消化性溃疡的研究（北医） 疗效判定标准 均以胃镜检查结果作为疗效判定依据 治愈 溃疡消失或仅留瘢痕 好转 溃疡面积缩小50以上 无效 溃疡大小无明显变化或增大，增多,在统计分析时，首先应进行均衡性检验 在两组无差别的前提下，再进行显著性检验。,(三)均衡性检验,观察人数 治 愈 显 效 有 效 人数 % 人数 人数 % 试验组 对照组 x2 p,（四）结果描述:,每个阶段参加者的流程图,ITT分析,“Intention-to-treat” 所有被随机分配者的资料都包含在分析之中，都按照他们原来被分去的组来分析,同时考虑到统计学和临床意义 有统计学意义, 未必有临床意义 有明显临床意义, 不一定

45、有统计学意义,新药1 试验例数 有效数 有效率(%) 试验组 10 5 50.0 对照组 10 3 30.0 两组疗效差20% 有临床意义 x2=0.21 无统计学意义(例数太少) P0.05,例: 二项新降压药的疗效评价,试验例数 有效数 有效率(%) 试验组 10,000 5930 59.3 对照组 10,000 5700 57.0 两组疗效相差2.3% 临床意义不大 x2=10.58 有统计学意义 P0.05,新药2,1.与文献比较异同点，突出实用性、创新性 2.本文偏倚的控制，突出科学性 3.结论与存在不足,（五）讨论分析,四、临床疗效研究论文评价 参考标准,所评价的治疗问题是否是当前临床上所要解决的治疗问题？ 临床意义如何？ 问题的提出有无充分的科学依据？ 文献中是否对问题的历史、现状及存在的问题作了介绍？ 有何改进与创新。 论文题目是否明确、具体,题目与内容是否统一。,（一）选题是否恰当,1. 代表性: 来源, 范围-住院, 门诊 连续病例, 有意找的病例 临床各种类型、病情 2. 诊断标准: 是否统一、权威性、客观性 3. 纳入、排除标准：是否明确,（二）受试对象是否合适,1.对照组的设立 科学性,可比性 1)对照方式 2)对照措施 2.是否真正随机分组 具体方法 3.是否进行了均衡性检验,（三）对照的可