密固达临床试验介绍课件-PPT文档.ppt

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1、MA-1,目 录,密固达作用机制 分子结构决定独特的效果 体外研究最强的抗骨吸收作用 药理结构特点强大吸附力与抗骨吸收作用 密固达与Paget骨病 密固达与绝经后骨质疏松,MA-2,密固达简介,通用名称：唑来膦酸注射液 商品名称：密固达（Aclasta） 规格:100ml：5mg（以唑来膦酸无水物计） 性状:本品为无色的澄明液体,MA-3,双膦酸药物不同的 R2 侧链结构,利塞膦酸,唑来膦酸,伊班膦酸,阿伦膦酸,MA-4,唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐,Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.,动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕

2、米膦酸盐的100-850倍,MA-5,高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近,G Russell 2005,注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物,唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力:,唑来膦酸在骨组织循环的可能机制,MA-6,近端胫骨干骺端pQCT,Gasser JA, Green J. Bone. 2002;30(3):41S.,松质骨 BMD (%),周,60,40,20,0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,唑来膦酸单次静脉给药 对于去卵巢大鼠的长期抗骨吸收作用,MA-7,去卵巢大鼠治疗32周后近端胫骨干骺端 Micro-CT图像,Gasser JA,

3、Green JR. Bone. 2002;30(3):41S.,成人唑来膦酸 5mg的等效剂量,OVX,4 g/kg,20 g/kg,100 g/kg,SHAM,单次静脉注射人类的等效剂量 对于骨组织微结构具有保护作用,MA-8,唑来膦酸防止去卵巢大鼠 骨组织结构恶化以及生物力学的降低,防止去卵巢导致的以下参数降低: 骨体积分数 1 骨小梁厚度1 骨小梁数量 1 连接的密度 1 承受最大应力 (椎体)1 承受最大压力 (股骨: 3点弯曲试验 )2 能量吸收2 防止去卵巢导致的以下参数增加: 骨小梁间隙 1 结构模型参数 1,1. Glatt M, et al. Osteoporos Int.

4、2004;15:707-715. 2. Hornby SB, et al. Calcif Tissue Int. 2003;72:519-527.,MA-9,1. Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis.,体外颅骨测量：抑制重吸收 vs 矿化作用,治疗比,抑制矿化,抑制骨吸收,化合物,400,20,0.05,阿伦膦酸,IC50 (M) 2,IC50 (M)1,0.4,氯屈膦酸,50,125,0.02,伊班膦酸,400,8,唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用 具有更高的治疗比,唑来膦酸在P

5、agets骨病的应用,MA-11,* HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly). Reid IR, et al. N Engl J Med. 2005;353:898-908.,HORIZON*-Pagets骨病临床研究: 疗效终点,患者总数: N = 357 主要终点: 治疗反应 过高的SAP水平降低 75% 或 治疗6个月SAP水平达到正常的百分比 次要终点： 治疗28天SAP水平达到正常的百分比 产生治疗反应的时间 骨吸收指标的变化 血浆 CTX 尿 CTX,MA-12

6、, 2 个月1,Zoledronic Acid (n = 176),% 产生治疗反应的患者百分比*, 6 个月2,90,63,96,89,%, P .001,%, P .001,反应患者,碱性磷酸酶正常患者,% 产生治疗反应的患者百分比*,*产生治疗反应: 过高的SAP水平降低75%. Dosage: RIS: 60 days: 1 x 30 mg/day; Zoledronic Acid: single infusion of 5 mg. 1. Lyles K, et al. Poster presented at ECCEO5; March 16-19, 2005; Rome, Italy

7、. 2. Reid IR, et al. N Engl J Med. 2005;353:898-908.,治疗2个月和6个月时 唑来膦酸具有比利塞膦酸更好的临床疗效,Risedronate (n = 171),47,26,74,58,Zoledronic Acid (n = 176),Risedronate (n = 171),MA-13,天数,10,28,63,91,182,* 7%,碱性磷酸酶水平正常患者百分比 (%),*P .001.,唑来膦酸与利塞膦酸治疗： 碱性磷酸酶正常化疗效比较,Zoledronic Acid (n = 176),Risedronate (n = 171),Rei

8、d IR, et al. N Engl J Med. 2005;353:898-908.,1%,* 63%,* 76%,* 89%,26%,49%,58%,MA-14,* P .001,0,10,28,63,91,182,天数,0,100,200,300,400,500,全血碱性磷酸酶水平 (U/L),*,*,*,*,*,随访时平均血浆碱性磷酸酶水平( SE),唑来膦酸 (n = 176),利塞膦酸 (n = 171),正常范围,Reid IR, et al. N Engl J Med. 2005;353:898-908.,* P .001,* P .001,* P .001,* P .001

9、,唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶水平恢复正常,HORIZON-PFT (Pivotal Fracture Trial 关键部位骨折试验) 2301 研究核心内容,密固达与绝经后骨质疏松 - 全面降低各部位骨折风险,提高骨密度,MA-16,Health Outcomes and Reduced Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial,Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,MA-17,HORIZON Pivotal Fracture Trial

10、HORIZON关键骨折临床研究(PFT) 概述,研究目的：观察唑来膦酸5毫克治疗降低绝经后骨质疏松患者骨折风险的疗效 为期3年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究 27个国家，239各研究中心的7736名女性入组 治疗方法： 每年一次静脉输注唑来膦酸5毫克或安慰剂 基础补充钙剂 10001500 mg/d; 维生素 D 4001200 IU/d 主要疗效终点 第I层面：降低3年椎体骨折风险 第I和II层面：延长3年发生髋部骨折的时间,ZOL = zoledronic acid Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,MA-18,

11、新发椎体骨折发生率%,60%* (43%, 72%),71%* (62%, 78%),0,10,01,02,03,年,5,15,1.5% (42/2822),3.7% (106/2853),2.2% (63/2822),7.7% (220/2853),3.3% (92/2822),10.9% (310/2853),70%* (62%, 76%),*P .0001, relative risk reduction vs placebo (95% confidence interval) Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:18

12、09-1822.,唑来膦酸治疗3年椎体形态骨折发生率降低达70%,MA-19,唑来膦酸治疗3年多发(2)椎体形态骨折 发生率降低达89%,89%* (77%, 95%),3年多发(2)椎体骨折,0.2% (7/2822),2.3% (66/2853),多发(2) 椎体骨折发生率%,0,2,1,3,*P = .0001, relative risk reduction vs placebo (95% confidence interval) Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,MA-20,*Relative r

13、isk reduction vs placebo (95% confidence interval) Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,P = .0024,1,2,3,0,首次髋部骨折发生的时间 (月),0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,41%* (17%, 58%),唑来膦酸治疗3年髋部骨折累积危险性降低达41%,累积危险性 (%),MA-21,P .0001,累积危险性(%),发生第一次临床椎体骨折的时间（月）,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27

14、,30,33,36,77%* (63%, 86%),1,2,3,0,*Relative risk reduction vs placebo (95% confidence interval) Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,唑来膦酸治疗3年临床椎体骨折 累积危险性降低达77%,MA-22,P = .0002,发生第一次非椎体骨折的时间（月）,2,4,6,8,10,12,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,25%* (13%, 36%),0,*Relative ris

15、k reduction vs placebo (95% confidence interval) Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,唑来膦酸治疗3年非椎体骨折 累积危险性降低达25%,累积危险性(%),MA-23,Values above bars are 3-year cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates. *P = .0024; P .0001; P = .0002; relative risk reduction vs pl

16、acebo Hip fracture was not excluded from analysis of non-vertebral fracture. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,41%* (17%, 58%),77% (63%, 86%),25% (13%, 36%),临床椎体骨折,髋部骨折,非椎体骨折,1.4% (52/3875),0.5% (19/3875),2.5% (88/3861),2.6% (84/3861),8.0% (292/3875),10.7% (388/3861),3年新发临床骨折累积危险性（%

17、）,0,10,5,15,唑来膦酸治疗3年降低临床骨折累积危险性 （髋部、椎体、非椎体）,MA-24,0,6,12,18,24,30,36,月,5.90*,3.66*,2.39*,与基线比较变化率 %,ZOL 5 mg,Placebo,ZOL n = PBO n =,Bracketed values are least square mean difference, ZOL vs placebo *P .0001, P-value computed from 3-way ANOVA with treatment, stratum and center as explanatory variabl

18、es. Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,6.71%*,与安慰剂比较 唑来膦酸治疗3年显著增加椎体BMD,MA-25,与安慰剂比较 唑来膦酸治疗3年显著增加全髋BMD,ZOL n = PBO n =,Bracketed values are least square mean difference, ZOL vs placebo *P .0001, P-value computed from 3-way ANOVA with treatment, stratum and region as expla

19、natory variables. Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,MA-26,与安慰剂比较 唑来膦酸治疗3年显著增加股骨颈BMD,0,6,12,18,24,30,36,月,2.17*,1.58*,3.89*,ZOL 5 mg,Placebo,ZOL n = PBO n =,Bracketed values are least square mean difference, ZOL vs placebo *P .0001, P-value computed from 3-way ANOVA with

20、 treatment, stratum and region as explanatory variables. Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,5.06%*,与基线比较变化率 %,MA-27,Placebo,CT检测骨结构结果显示 唑来膦酸治疗后骨小梁结构得到保留,Recker R, et al. Presented at: 34th European Symposium on Calcified Tissues; May 5-9, 2007; Copenhagen, Denmark. Abstr

21、act PO21-M.,ZOL 5 mg,唑来膦酸与安慰剂组间比较 骨小梁体积 (BV/TV，16.59% vs,13.52%, P0.015 ) 骨小梁数量 (1.31/mm vs.1.22/mm, P0.006), 骨小梁空间 (0.76 mm vs.0.82 mm, P0.008), 连接的密度 (4.32/mm3 vs.3.57/mm3, P0.052).,MA-28,唑来膦酸静脉给药后3天内出现的常见症状 （5%）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,给药次数,发热,肌痛,流感样症状,头痛,关节痛,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,发生率 (%),1

22、5%,2%,1%,1%,2%,1%,2%,1%,2%,1%,8%,7%,6%,5%,1%,Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,MA-29,OTC解热镇痛药可以有效降低给用后症状,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,5,10,15,24,29,34,39,48,53,58,63,给药后时间 (小时),口表测量平均体温变化( SEM) (C),ZOL & 扑热息痛 ZOL & 布洛芬,ZOL & PLAC PLAC & PLAC,Design: 2 x 50

23、0 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3 days. Oral study medication started 4 hours after infusion,MA-30,唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松患者具有广泛疗效,绝经后骨质疏松女性，一年一次静脉给予唑来膦酸5mg，治疗3年可以显著降低1： 椎体骨折 (变形性骨折70%, 临床骨折77%)1 髋部骨折 (41%)1 非椎体骨折 (25%)1 骨折或疼痛导致的卧床/活动受限时间 身高缩短1 与安慰剂比较具有显著增加BMD作用1 36个月内骨形成与骨吸收指标降低至绝经前水平，并维持1 患者对药物的耐受性良好1 预防骨折的疗效以及良好的依从性提示唑来膦酸5mg治疗骨质疏松具有显著优势1,1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054.,