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1、第一节 DNA损伤,第二节 DNA的修复,第三节 基因突变,（一）碱 基,1.嘧啶碱,2.嘌呤碱,嘧啶,胞嘧啶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,嘌呤,腺嘌呤,鸟嘌呤,第一节 DNA损伤,DNA损伤指在生物体生命过程中DNA双螺旋解构发生的任何改变。 单个碱基的改变： 双螺旋结构的异常扭曲：,电离辐射,氧自由基,H+,烷化剂,复制错误,核苷类似物,一、DNA分子的自发性损伤,碱基配对产生的误差，经过DNA聚合酶校正和单链结合蛋白等综合因素作用下仍然出现的损伤。,互变异构 脱氨试剂 DNA聚合酶的打滑 活性氧引起的诱变 碱基丢失,1、互变异构,4种碱基各自的异构体间都可自发地互变（烯醇式与酮式间的互变），这会使
2、碱基间发生错配，使A-C、T-G等。,2、脱氨试剂,碱基的环外-NH2有时会自发脱落，使CU、A次黄嘌呤（I）、G黄嘌呤（X）等，DNA复制时，U-A、I-X、I-C配对，导致子代DNA序列错误。,5-甲基胞嘧啶脱氨基产生T（引起C-GT-A），而C脱氨基产生U（它通常被移出或 被C代替）。,3、DNA聚合酶的打滑,4、活性氧引起的诱变,细胞代谢副产物O-2-、H2O2等会造成碱基损伤，产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，引起碱基 配对错误。,5、碱基丢失,二、物理因素引起的DNA损伤,1、紫外线辐射,2、电离辐射,产生 OH自由基，导致碱基变化,脱氧核糖分解,DNA链断裂,DNA链
3、、蛋白质的交联,三、化学因素引起的DNA损伤,1、烷化剂,胞嘧啶(C),胸腺嘧啶(T),腺嘌呤(A),鸟嘌呤(G),烷基化,2、碱基类似物,5-溴尿嘧啶（5-BU）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、2-氨基腺嘌呤（2-AP）等。它们的结构与碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰DNA复制 合成。,3、黄曲霉素等,黄曲霉素B,吖啶结构骨架,溴化乙锭(Ethidium bromide ,EB),4、亚硝酸盐,DNA损伤的后果,第二节 DNA的修复,1 光修复,2、O6-甲基鸟嘌呤-DN甲基转移酶修复,O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT
4、,O6-甲基鸟嘌呤,3、切除修复(excision repair),对多种DNA损伤包括碱基脱落形成的无碱基位点、嘧啶二聚体、碱基烷基化、单链断裂等都能起修复作用。,切除(Excision)：一种53外切核酸酶除去一段损伤的链。,切割(Incision)：一种内切核酸酶识别损伤结构并在损伤的两端切割DNA链。,DNA连接酶把新链的3端和 旧链连接起来。,合成(Synthesis):产生的单链作为一种DNA聚合酶的模板合成被切除序列的替代链。,长程修复(long-patch repair),极短程修复(Very short patch repair, VSP),短程修复(Short-patch
5、repair),Uvr系统参与的长片段切除修复,4 、错配修复,错配修复是以模板链的信息来纠正 新合成链错配碱基的一种修复方式。,N6-甲基腺嘌呤,5、重组修复,在没有互补链可直接利用时，如在DNA复制进行时发生DNA损伤，此时DNA两条链已经分开，修复可用DNA重组方式。,6、SOS修复,SOS修复是DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式，修复结果只是能维持基因组的完整性，但留下的错误较多，又称为错误倾向修复（error-prone repair），使细胞有较高的突变率 。,RecA 的三种功能,当DNA复制受阻/ DNA damaged,当DNA复制度过难关后,第
6、三节 基因突变,(一)点突变 (point mutation) 指DNA分子上一个碱基的变异（置换） 1. 转换 (transition)： 发生在同型碱基之间的置换 2. 颠换 (transversion)： 发生在异型碱基之间的置换,镰形红细胞贫血病人的Hb (HbS) 与正常成人的Hb (HbA)比较,(二)缺失(deletion)和插入(insertion) 1. 缺失：一个碱基或一段核苷酸链从 DNA大分子上消失 2. 插入： DNA大分子上多了一个碱 基或一段核苷酸链,(三)框移突变 (frame-shift mutation): 缺失和插入引起的三联体密码的阅读方 式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改 变。 正常 5 GCA GUA CAU GUC 丙 缬 组 缬 缺失C 5 GAG UAC AUG UC 谷 酪 蛋 丝,