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1、酰氯法,缩合,氨苄西林,苯唑西林,2,5,4,1,3,1,2,酰氯法 酸酐法 DCC法,低温、近中性,6-APA,N，N二环己碳亚胺,缩合,青霉素类的化学稳定性,在碱或-内酰胺酶作用下,青霉素,分解反应,OH-,1,7,6,5,6,5,6,5,在弱酸作用下,青霉素,7,6,H+,6,7,5,5,脱去,在强酸作用下,青霉素,7,1,5,青霉胺,5,5,在胺或醇作用下,青霉素,青霉酸酯,7,青霉素,Penicillin 聚合反应,苄青霉素,聚合反应,青霉素,Ampicillin氨基侧链引起聚合反应,氨苄青霉素,氨苄西林,H+,失去H+,阿莫西林,羟氨苄青霉素,Amoxicillin氨基侧链引起聚合
2、反应,H+,失去H+,聚合速度比氨苄西林快4.2倍,Ampicillin,6-D-（-）-2-氨基-苯乙酰氨基青霉烷酸的三水化合物,2.氨苄西林,化学命名,青霉素类典型药,氨苄西林主要用于对青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和流感菌等引起的感染。,Amoxicillin,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代- 4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物,临床药效,3.阿莫西林,青霉素类典型药,化学命名,阿莫西林用于革兰氏阴性菌作用强但易产生耐药性，主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等感
3、染口服吸收较好。,青霉素类典型药,临床药效,顺时针排列方向为构型 逆时针排列方向为构型,5#位,2#位,6#位,青霉素类典型药,头孢菌素又称先锋霉素。天然头孢菌素是从青霉菌近缘的 头孢菌属真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强；头孢菌素N抗菌活性较低；而头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。,二、头孢菌素类,天然头孢菌素C由D-氨基己二酸和7-氨基头孢烷酸（7ACA）缩合而成， 7-氨基头孢烷酸是抗菌活性基本母核。,天然头孢菌素,1,
4、2,3,4,5,6,D-氨基己二酸,7-氨基头孢烷酸,1,2,3,4,5,6,7,8, 7位侧链上引入亲脂性基团如：苯环 、噻吩、含氮杂环等，并在3位保留乙酰氧基（或引入杂环）。,(二）头孢菌素结构改造,头孢噻吩,头孢唑啉, 7位酰胺基的 位引入亲水性基团 SO3H，NH2，COOH，也可同时改变3位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮杂环取代。,5,6,7,8,1,2,3,4, 在7位侧链上引入甲氧肟取代基，同时连有一个2-氨基噻唑基团。构成了系列耐酶和广谱的氨噻肟头孢菌素。,头孢磺啶,头孢氨苄,头孢羟氨苄,头孢拉定,3,1,7,（二）头孢菌素结构改造,头孢呋辛,头孢噻肟,头孢曲松,将氨噻肟
5、头孢菌素中的甲氧基改变成羧基，可有效防止交叉过敏,2,2,1,2,6,5,4,3,3,7,1,（二）头孢菌素结构改造, 在7-位引入甲氧基，可阻止-内酰胺环与酶分子结合。改造头霉素C，可增加药物对 内酰胺酶的稳定性。,头孢西丁,头霉素C与头孢菌素C区别？,头孢他啶,头霉素C,1,2,7,7,2,1,3,4,5,6,苄基,异噁唑,噻吩,通过Cephalosporin C，制得 7- 氨基头孢烷酸(7-ACA)，是半合成头孢菌素的主要中间体。,D-氨基己二酸,合成中间体,头孢菌素类的合成,7,1,头孢菌素酰基转移酶,以7- 氨基头孢烷酸为原料,再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成头孢菌素。
6、,缩合,头孢噻吩钠,头孢噻啶,中性水溶液中,头孢噻吩,吡啶,2,1,7,2,1,7,7,天然头孢菌素,次氯酸钠,缩合,酰胺侧链,-内酰胺环,羧基,氢化噻嗪环,乙酰氧基,7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸,7-氨基头孢烷酸,沿稠和边折叠,1,2,3,4,5,6,7,8,头孢菌素类化学结构特点,头孢菌素类构效关系,抗菌谱决定性基团,影响-内酰胺酶稳定性,对抗菌效力有影响,影响抗菌效力和药物动力学性质,7-氨基头孢烷酸,沿稠和边折叠,双键移位无活性,1,2,3,4,5,6,7,8,头孢菌素在酸作用下,头孢菌素在碱作用下,头孢菌素类化学稳定性,C-3羟基化合物,头孢菌素内酯环,H+,OH-,3,2,3,3,2
7、,2,3,3,无活性,体内酶,3,Cefalotin Sodium,（6R，7R）-3-（乙酰氧基）甲基-7-2-（3-噻吩基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐,1.头孢噻吩钠,头孢菌素类典型药,化学命名,主要用于治疗耐金黄色葡萄糖球菌和一些革兰氏阴性杆菌所引起的败血症、呼吸道、泌尿道等感染。,临床药效,头孢菌素类典型药,2.头孢氨苄,Cefalexin,主要用于大肠杆菌、链球菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等部位的感染。,临床药效,头孢菌素类典型药,（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-
8、氮杂双环4.2.0辛烷-2-烯-2-甲酸一水合物,化学命名,Cephalosporin C也可以通过裂解方法得到7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二种，化学裂解法和酶水解法。化学方法比较复杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和Penicillin G裂解原理相似，但由于Cephalosporin C的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。,头孢氨苄的合成方法,头孢氨苄（Cefalexin）的母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸7-ADCA，可由Cephalosporin C或7-ACA来制备通常比较困难，工业生产上则利用来源较为广泛的Penicillin为原料，通过扩环的方式来制备。,工业上以
9、青霉素G为原料通过扩环合成头孢菌素类,头孢氨苄,青霉素G,Cefotaxime Sodium,（6R，7R）-3-（乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐,3.头孢噻肟钠,化学命名,头孢菌素类典型药,头孢噻肟钠顺式,紫外光,头孢噻肟钠反式异构体,头孢菌素类典型药,化学稳定性,紫外光照射45分钟，50%转化为反式异构体。 4小时后可达到95%。 抗菌活性顺式异构体是反式的40100倍。,临床上对革兰氏阴性菌的抗菌活性比较高，尤其对肠杆菌及大多数厌氧菌有强的抑制作用，主要用于敏感细菌引起的败血症、脑膜炎
10、、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、皮肤和软组织等部位的感染。,临床药效,头孢菌素类典型药,头孢噻肟钠对G-活性高于第一代、第二代头孢菌素，尤其对肠杆菌作用强。 -（包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等） 对大多数厌氧菌有强效抑制作用。,临床药效,头孢菌素类,小结,典型药,化学命名,抗生素,青霉素类,化学合成,化学合成,化学稳定性,典型药,化学稳定性,结构特点,构效关系,结构改造,头孢氨苄与头孢羟氨苄在化学结构上有何不同？ 头孢噻肟7位侧链上哪两个取代基的存在，使其具有广谱和耐酶的特点？,课后思考题,氨苄西林、阿莫西林在化学结构上有何区别？改进了青霉素的什么缺点？,3,7,6,